肾上腺皮质激素.ppt

第十九章肾上腺皮质激素,概述肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。,下丘脑、垂体、内分泌器官,肾上腺皮质分为三层最外层：球状带分泌醛固酮和去氧皮质酮中层：束状带分泌可的松和氢化可的松最内层：网状带分泌少量的性激素,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,0,10,8,12,4,16,20,24,t（h）,CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL,按生理作用分为三类：,（如醛固酮、去氧皮质酮）：由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）,盐皮质激素,糖皮质激素,（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛,性激素,（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。,通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素。,第一节盐皮质激素,主要有醛固酮和去氧皮质酮两种，由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾）。,临床常与氢化可的松等合用作为替代疗法，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病），已纠正病人失钠、失水和钾潴留，恢复水和电解质平衡。,第二节糖皮质激素,化学结构,构效关系（1）C3的酮基，C4-5的双键及C17的-醇羟基是保持生理功能所必须的基团；（2）糖皮质激素的C17上有-OH，C11上有=O或-OH；（3）盐皮质激素的C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联；,（4）C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙；（5）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强，水盐代谢更弱。如地塞米松、曲安西龙。（6）C6,C9同时引入-F，抗炎作用和水盐代谢作用都明显。如氟轻松。,主要的构效关系变化:引入双键在C-l和C-2之间，天然激素和个别人工合成品为单键，称为A型结构；绝大多数人工合成品为双键，称为B型结构。B型结构在体内加氢还原而被灭活的程度降低，故作用增强。例如泼尼松和氢化泼尼松。,引入氟抗炎作用增强，对水和钠的潴留作用也增强。如氟氢可的松。引入甲基抗炎作用增强，体内分解延缓。引入羟基抗炎作用增强。,常用药物口服、注射：可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松外用：倍氯米松、氟轻松,体内过程口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋白结合（其中80%与BCG结合），肝中浓度较高，70%经肝代谢。如可的松肝转化氢化可的松泼尼松肝转化泼尼松龙,二、生理效应1.糖代谢：升高血糖。,2.蛋白质代谢:,3.脂肪代谢：激活四肢皮下的酯酶，使四肢脂肪减少，并使脂肪重新分布，形成满月脸和向心性肥胖。,糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝、肌糖原含量方面起着重要作用。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。(1)促进糖原异生；(2)减慢G.S分解；(3)减少机体组织对G.S的摄取和利用。,促进皮肤、肌肉等蛋白质分解、抑制其合成。超生理剂量可导致肌肉萎缩,久用可致生长缓慢和伤口愈合延缓等。,4水和电解质代谢：,潴钠排钾、低钙。与噻嗪类合用易引起低钾血症。另外，促进肾脏排钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用导致骨质疏松。,1.抗炎：糖皮质激素具有很强的抗炎作用。特点：强大、非特异性；无抗菌、抗病毒作用，但能抑制感染性炎症和非感染性（如物理性、化学性、机械性、过敏性）炎症。,三、药理作用（主要为四大抗）,对急性炎症早期：抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状；,对慢性炎症或急性炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连。,作用机制GCS与靶细胞胞浆内的GCS受体（G-R）相结合，影响参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。对基因的作用主要在于靶基因转录的RNA对蛋白合成的反应。,1)抑制磷脂酶A2。抑制PLA2活性,使炎症介质（LTB4、PGE2等）的生成与释放减少；2)稳定溶酶体膜。减少水解酶的释放，减轻细胞和组织的损伤性反应;3)收缩血管，降低毛细血管的通透性。,4)抑制吞噬细胞功能。5)抑制中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎症区域的聚集。,6)抑制某些细胞因子黏附分子及NO生成。,7)诱导炎症细胞凋亡。8)抑制炎症后期肉芽组织的增生。抑制成纤维细胞DNA的合成，抑制胶原蛋白及人结缔组织粘多糖的合成。,如白介素、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子等，,2.免疫抑制与抗过敏抗免疫机制：,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；破坏和解体淋巴细胞；小剂量抑制细胞免疫；大剂量抑制体液免疫。主要抑制浆细胞产生抗体，干扰补体参与免疫反应过程。,抗过敏机制：免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GCS可减少过敏物的释放。,3.抗内毒素提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症。,注意：不能中和、破坏内毒素；对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清；合用足量而有效的抗菌素；,4.抗休克机制：是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果。降低血管对某些缩血管活性物质（AD、NA、加压素、血管紧张素）的敏感性。解除小血管痉挛，改善微循环。稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成。,5.影响血液与造血系统增强骨髓造血功能，使Rbc、Hb、Bpc、嗜中性粒细胞、纤维蛋白原增加，缩短凝血时间；使嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞减少。,6.允许作用糖皮质激素对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。,7.其他作用（1）退热：对严重中毒性感染（肝炎、伤寒、脑膜炎、败血症等）的发热具有迅速而良好的退热作用。应在发热确诊后再使用。（2）中枢兴奋：（3）促进消化：（4）增加肾小球滤过率,作用机制：,（1）GCS与靶细胞胞浆内的GCS受体（G-R）相结合，通过启动基因转录或阻抑基因转录，促进合成某些特异性蛋白质，或抑制某些特异性蛋白质合成，从而产生药理效应。（2）非基因快速效应、细胞膜激素受体、对细胞能量代谢的直接影响,【临床应用】1.肾上腺皮质功能不全（替代疗法）:适用于脑垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。,2.严重感染：,如中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。,注意：细菌：必须与足量、有效的抗菌素合用病毒、肺结核：一般不用；,Q停药前加用ACTH或采取隔日给药。停药后可连续使用适量ACTH，停药半年内遇到严重应激情况应及时给足量糖皮质激素。,概念：指病人症状基本控制后，突然停药或减量过快，引起原病复发或恶化的现象。,9.反跳现象,禁忌症抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重精神病和癫痫、心或肾功能不全。,当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。,用法和疗程1.大剂量突击疗法：用于严重中毒性感染及各种休克。首剂200300mg，一日用量可超过1g，以后逐渐减量，疗程35天。常用氢化可的松。2.一般剂量长期疗法：开始每日1030mg，获得疗效后减量，常用泼尼松。用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。A、治疗阶段B、减量阶段：产生效果后逐渐减量C、维持阶段：减至最小维持量持续数月,3.小剂量替代疗法：用于脑垂体功能减退症、艾迪生病、肾上腺皮质次全切手术后。4.隔日疗法：需长期服药的，将1日的总量隔日上午810时一次服完。,常用糖皮质激素,1、氢化可(考)的松可（考）的索、皮质醇,理化性质为天然的糖皮质激素。现为人工合成。白色或几乎白色的结晶性粉末。无臭，初无味，随后有持续的苦味。在乙醇或丙酮中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶，在水中不溶。遇光渐变质。,OH,CH2OH,C,O,H3C,H3C,HO,O,C21H30O5,作用与应用多用作静注，以治疗严重的中毒性感染或其他危险病症。肌注吸收很少，作用较弱，因其极难溶解于体液。局部应用有较好疗效，故常用于乳腺炎、眼科炎症、皮肤过敏性炎症、关节炎和健鞘炎等。,常用糖皮质激素,2、醋酸泼尼松醋酸强的松人工合成品。,理化性质为白色或几乎白色的结晶性粉末。无臭，味苦。不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿。,OH,CH2OCOCH3,C,O,H3C,H3C,O,O,C23H28O6,常用糖皮质激素,2、醋酸泼尼松醋酸强的松作用与应用进入体内后代谢转化为氢化泼尼松而起作用。其抗炎作用和糖元异生作用比天然的氢化可的松强45倍。由于用量小，其水、钠潴留的副作用亦显著减轻。其抗炎作用常被用于风湿、类风湿性关节炎、某些皮肤炎症和眼科炎症，肌注可治疗牛酮血症。,常用糖皮质激素,3、氢化泼尼松强的松龙、泼尼松龙人工合成药物，,作用与用途与醋酸泼尼松相近。特点是可以静注、肌注、乳房注入、关节腔注射等。,OH,CH2OH,C,O,H3C,H3C,HO,O,C21H28O5,常用糖皮质激素,4、地塞米松氟美松、德萨美松、甲氟稀索人工合成品。,理化性质磷酸钠盐为白色或微黄色粉末。无臭，味微苦。有引湿性。在水或甲醇中溶解，在丙酮或乙醚中几乎不溶。,OH,CH2OH,C,O,H3C,H3C,HO,O,C22H29O5F,F,CH3,常用糖皮质激素,4、地塞米松作用与应用作用比氢化可的松