PPI的应用.doc

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相比较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。 一、PPI的作用机制 药理机制： 在胃壁细胞的管池及分泌小管的细胞膜上分布着氢-钾三磷酸腺苷酶(ATPase)，该酶是介导胃酸分泌的最终途径，能将细胞外的K+泵入细胞内，而将H+泵出细胞外，H+与CL结合形成胃酸。PPIs阻断了胃酸分泌的这个最后通道，通过非竞争性不可逆的对抗作用，抑制胃壁细胞内的质子泵，产生抑酸效应。PPI作用的靶位 器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822)二、适应症1反流性食管炎：发病机制是食管抗反流机制减弱，另一是反流物对食管粘膜攻击作用，其中反流物主要是胃酸和胃蛋白酶，故需要抑酸治疗。2消化性溃疡:最终形成是由于胃酸/胃蛋白酶对粘膜自身消化所致，因为胃蛋白酶活性是PH依赖性的，在PH大于4时失去活性，无酸情况下罕见溃疡，故需要抑酸治疗。3 HP感染：PPIs杀灭HP的机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透粘液层与HP表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制和根除HP的作用，本品与23种抗生素合用疗效很好，目前临床应用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。4胃炎：胃粘膜屏障破坏，应激性，HP感染，使胃酸多5卓艾综合症：是胰岛非细胞瘤，分泌大量胃泌素所致，大量胃泌素可刺激壁细胞增生，分泌大量胃酸，发生多发性溃疡。6胰腺炎：预防应激性溃疡7上消化道出血：如肝硬化出血、贲门粘膜撕裂综合征等，因pH6时，血小板聚集及血浆凝血功能所诱导的止血作用才能有效发挥作用，而PH小于4时，胃蛋白酶消化已经形成的血凝块，纤维蛋白栓溶解。8食管裂孔疝：是部分胃经膈食管裂孔进入胸腔的疾病，可引起胃食管反流并降低食管对酸的清除，可导致胃食管反流病。三、PPI应用过程中各种疾病PH控制要求治疗目的不同，对胃内最适pH值所需的维持时间也不同 n 酸相关性消化不良 pH3 12h以上/天n 消化性溃疡 pH3 18h以上/天n 反流性食管炎 pH4 18h以上/天n 根除幽门螺杆菌 pH5 18h以上/天n 上消化道出血 pH6 20h以上/天四、几种常用PPI抑酸效果和与其他药物相互作用1奥美拉唑（洛赛克）：2潘托拉唑（潘立苏，泰美尼克）： 3兰索拉唑（达克普隆） 4雷贝拉唑（波利特） 5埃索美拉唑（耐信）：抑酸最强 与其他药物相互作用 氯吡格雷单独或联合阿司匹林可有效治疗和预防动脉粥样硬化血栓形成性疾病。其是噻吩吡啶衍生物，是一种药物前体，在体内经过肝脏细胞色素P450(CYP)酶系转化为活性代谢产物而发挥作用。已有资料提示PPI亦大部分通过CYP代谢，可能降低氯吡格雷的抗血小板活性。兰索拉唑奥美拉唑雷贝拉唑泮托拉唑（泮托拉唑最不易影响氯吡格雷）五、PPI给药影响PPI临床疗效的决定因素：抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度优化PPI作用的主要途径：延长单次给药的抑酸持续时间优化给药时机n PPIs均为短半衰期药物，消除快；n 食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效； 服药过早PP激活时已大部消除； 服药过晚PP激活时尚未充分吸收；n 最佳时间：餐前 15-30 min给药频度的影响n 一定程度上增量的效果弱于增加给药频度n 20mg bid 40 mg qdn 静滴静推n 如果一个单次剂量的PPI已能达到所期望的胃内pH,则再增加剂量对胃内pH的升高更显著，而对维持时间的延长不及增加给药次数。六、长期应用PPI的疾病 需要长期服用抗血小板药物、非甾体类药物、预防消化性溃疡再发、预防食管炎反复及并发症、反复HP感染七、长期应用PPI的不良反应1、PPI 增加肠道细菌感染及腹泻风险：n 腹泻是导致PPI治疗中断的最常见原因n 部分病人可发生胃肠道细菌感染n 有感染高危因素的住院病人，PPI应用可导致艰难梭菌定植生长，降低胃肠道屏障防御力原因：应用质子泵抑制剂（PPI）可导致胃酸浓度下降，而益于致病菌的过度生长。抑酸治疗可导致原本无致病菌的上消化道出现病菌繁殖、上段小肠细菌过度繁殖以及肠道菌群失调。艰难梭菌是院内感染最常见的原因之一，其感染发生率和严重程度有逐年增加的趋势。研究结果发现，在低pH 状态下，仅有很少的艰难梭菌存活，但当患者接受PPI治疗胃内pH 5时，其胃内艰难梭菌的存活量明显增加。这表明，采用PPI治疗会增加获得性CDAD风险。2、抑酸治疗与肺炎风险，增加院内获得性肺炎的发生A、通常胃酸环境，除Hp外，胃内无其它细菌生存B、 PPI服用后： 胃内 pH 升高，经口摄入的病原体可以定殖于胃内 经口摄入的沙门菌、艰难梭菌等，可逃避胃酸的杀灭 对机械通气患者，口咽部的革兰氏阴性菌可至胃内定殖C、可能结果 由咽喉部典型细菌引起的肺炎发病率轻微升高 机械通气患者的革兰氏阴性菌肺炎升高3、PPI导致酸相关性疾病高胃泌素血症：胃内酸度与血中胃泌素负相关，长期抑酸治疗可以导致高胃泌素血症，可诱发胃类癌、胃底腺息肉、萎缩性胃炎、结肠癌等。4、PPI 影响维生素和铁的吸收PPI所致高胃腔pH环境会降低VitC稳定性，从而降低胃液中Vit C浓度，并减少Vit C的吸收抗氧化作用的Vit C含量减少，导致胃液中亚硝酸盐水平升高对于慢肝脏代谢者、Hp阳性的萎缩性胃炎高危患者、及长期服用PPI患者，PPI可导致VitB12的吸收减少PPI所致高胃腔pH环境，可导致食物中铁的吸收减少5、PPI影响镁的吸收n 近期有报道7例患者长期应用PPI后出现低镁血症，停药后血镁可恢复n 长期应用PPI导致低镁血症的发生机制仍需进一步研究探讨n 虽然低镁血症在PPI治疗中发生率较低，但仍不容忽视6、PPI 影响钙的吸收，增加骨折风险n PPI导致胃酸缺乏，使钙不易从食物中游离出来，继而可能影响肠道对钙吸收n 钙吸收障碍可引起一系列代偿性生理反应，包括破骨细胞性骨重吸收增加n 骨转换率升高和骨量减少的概率会增加，从而增加骨折危险7、急性间质性肾炎：机制不明确，停用后可恢复8、PPI可导致骨骼肌及心肌不良反应多发性肌炎及横纹肌溶解症抑制心肌收缩八、合理应用PPI的对策1严格掌握适应症2个体化治疗胃食道反流：可按需治疗或间歇性治疗，改善生活方式、调整饮食结构、联用胃肠动力药物