合理用药与药物作用的基本知识.ppt

合理用药与药物作用的基本知识,302医院药学部刘丽萍,主要内容,合理用药概述,1,药物作用的相关概念,2,药物的体内过程,3,影响药物作用因素,4,5,药物不良反应与合理用药,6,特殊人群用药,一、合理用药概述,合理使用药物是药物治疗中的重要问题世界卫生组织（WHO）定义：患者能够得到适合于他们的临床需要和符合个体需要的药品以及正确的用药方法（给药途径、剂量、给药间隔和疗程）。药物必须是质量可靠、可获得。,国际公认的医学伦理的基本原则-尊重自主切勿伤害医疗行善公平正义药物治疗-两重性任何医疗措施-都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而来医务人员恪守的基本原则把医疗的伤害性降低到最小限度。,合理用药的核心安全、有效、经济,药品治疗风险的来源,已知风险（ADR）,治疗风险,用药错误（ME）,-无法避免的-可以避免的,损伤或死亡,药品缺陷假劣药品,可预防的AES,合理用药的生物医学标准安全、有效、经济、适当,药物正确无误用药指征适宜疗效，安全性，使用，价格对病人适宜剂量，用法，疗程妥当用药对象适宜，无禁忌症，不良反应小调配无误（包括信息提供）病人依从性良好,合理用药的含义,安全、有效、经济的用药用药是一个完整的过程正确诊断对症下药正确的开处方妥善的调配病人遵从医嘱负责的随访治疗效果。,应用不安全药物（危害的风险治疗作用）,儿童或运动员为促进生长或增进食欲滥用同化激素。儿童患者无顾及的使用氨基糖类抗生素。药物使用方法不当过分依赖注射给药途径抗生素使用剂量不足、疗程不足，导致致病菌耐药。大处方，多药合用。,不合理用药的后果,临床后果：治疗延误，失败，不良反应加重，导致药源性疾病社会后果：医疗机构和医生信誉受损，病人投诉社会资源浪费，病人负担增加误导医药产业发展,WHO调查数据,住院病人有5%-用药不当入院非意外死亡-1/7是死于不合理用药药品开支-只有30%被有效地用于病人种种原因的浪费达70%药费太高的原因，很大部分是由于用药不当造成的（WHO）,不合理用药的后果-药源性疾病,药源性耳聋氨基糖苷类九十年代，在180万聋哑儿童中，约100万人是由于用药不当引起的，并且还在以每年2万-4万人的速度递增，他们大多是因滥用耳毒性药物，如庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等氨基糖甙类抗生素所引起的。药源性肝损害酮康唑壮骨关节丸抗结核药物药源性肾损害龙胆泻肝丸-马兜铃酸,导致不合理用药的因素,医务人员：专业知识、在职专业继续教育、药学信息、医生处方受患者、社会关系、药商促销影响药剂人员：培训质量、工作监管、药品信息患者：文化程度、心理状况、受照顾程度的差异社会：不良医药广告，不良用药习惯，处方用药与经济利益挂钩,二、药物作用的相关概念,药物的不同用量会起到不同的效果，所谓用量就是“剂量”，即每次用药的量。出现最佳治疗作用的剂量叫做治疗量，即“常用量”，也就是通常治病时所需的量也是符合大多数病人的用量。也称最大治疗量：在常用量的基础上再增加剂量，直至即将出现中毒反应为止，,极量比治疗量大，但比最小中毒量小是医生用药剂量的最大限度,剂量,常用量,极量,二、药物作用的相关概念,安全范围：最小有效量和极量之间的距离药物的安全范围愈大愈安全，反之则易引起中毒,中毒量,用药超过极量时，会引起中毒的剂量。中毒量是引起人体产生中毒反应的药量,致死量,在中毒量的基础上再加大剂量，会引起死亡，此剂量即称之“致死量”,致死量和中毒量不属于剂量范围,二、药物作用的相关概念,药物的效价强度：指药物作用达到一定效应时所需的药物剂量。,同类药物中各个药物达到同一效应程度所需的药量越小，其在同类药物中的效价强度越大,三、药物的体内过程,药物的体内作用过程：吸收，分布，排泄，代谢,药物化学结构的变化：生物转化代谢,药物体内位置的变化：药物转运吸收，分布，排泄,三、药物的体内过程,药物从给药局部进入血液循环的过程。参数：生物利用度影响因素：（1）药物理化性质脂溶性和解离度小分子水溶性，非解离型易吸收（2）给药途径吸入肌注皮下直肠黏膜口服皮肤（3）剂型及制剂因素（4）合并用药,吸收,三、药物的体内过程,药物进入血液循环后，通过微循环而进入细胞组织。血流丰富的组织药物分布较多。影响因素：（1）血流量心，肝，肾药物浓度高（2）组织屏障毛细血管壁，血脑屏障，胎盘（3）药物与血浆蛋白结合影响药物分布和作用（4）药物与组织的亲和力碘在甲状腺的浓度比血浓度高200倍,分布,三、药物的体内过程,(生物转化)药物在体内发生结构变化氧化，还原，分解，结合(肝脏),代谢,药物经过代谢多数药物药理作用减弱或消失失效变成有治疗作用的药物（非那西丁）前药毒性增强（异烟肼）,三、药物的体内过程,体内的原型药物或其代谢产物最终可通过排泄器官或分泌器官排出体外主要途径：肾脏排泄，胆汁分泌其它途径：呼吸道（挥发性药物）,粪便,胆汁,乳腺,汗腺,排泄,半衰期：药物在体内的浓度（一般指血浆）下降一半所需要的时间（表示药物排泄速度的药动学参数）,肝脏肾脏与药物体内处置,肝脏代谢（失活）（活化）,肾脏排泄,胆道排泄,肝功能障碍药效增强药效降低,肾功能障碍药物蓄积,经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加,药物的体内过程,四、影响药物作用的因素,（1）生理状态包括年龄、性别、营养状态、精神状态、遗传因素（2）病理状态疾病可影响机体对药物的敏感性，也可能改变药物的体内过程，从而影响药物的效应。其中包括肝肾功能、胃肠功能、免疫功能、神经与精神状态等。,1.机体,四、影响药物作用的因素,（3）耐受性、习惯性和依赖性耐受性：患者在连续用药后出现药效逐渐降低，需加大剂量才能达到原有药效的现象，称为耐受性。若短期内连续用药即产生上述现象，称为快速耐受，一般停药后可恢复敏感性。习惯性：有些药物在连续用药后，可使患者产生精神依赖，称习惯性，通常在停药后可出现主观不适和有继续用药的强烈愿望，如饮酒和吸烟等，都易产生习惯性。依赖性：长期或反复使用某些药物如吗啡、哌替啶等，可产生躯体依赖，突然停药后会出现戒断现象。,1.机体,四、影响药物作用的因素,不同剂型的药物，吸收量或吸收速率不同，影响作用快慢和强弱给药途径对药效会产生明显影响。多数情况下，不同给药途径能影响药效的强弱和起效快慢，某些情况还会产生作用性质的不同（如硫酸镁口服产生导泻和利胆作用，而注射给药却产生镇静和降压作用）不同给药途径可以影响药物吸收的量和速度,2.药物,吸收速度快慢：静脉吸入肌内注射皮下直肠黏膜口服皮肤,（1）剂型和给药途径,四、影响药物作用的因素,联合用药的目的：增强疗效，减少不良反应实例：合理的联合用药：异烟肼和乙胺丁醇合用增强抗结核作用，延缓异烟肼耐药性产生不合理的联合用药：如四环素和钙剂同时服用，可降低四环素的吸收，降低疗效,2.药物,（2）联合用药,四、影响药物作用的因素,药物相互作用指两种或多种药物同时或先后经相同或不同途径给药时，药物之间在体内相互作用，致使药物的作用和效应发生改变，包括治疗作用与不良反应增强或减弱，甚或出现不应有的效应。,2.药物,（3）药物相互作用,四、影响药物作用的因素,药物相互作用的结果（1）有益的相互作用：联合用药时治疗作用适度增强或副作用减弱药效增强（相加或增强）-CoSMZ副作用减弱-阿托品+吗啡（可减轻吗啡引起的平滑肌痉挛）（2）不良的相互作用：治疗作用减弱-青霉素+四环素不良反应相加副作用或毒性增强利尿剂+氨基糖苷类红霉素+阿司匹林,五、特殊人群用药,（一）儿童用药特点：$小儿处于生长发育阶段，许多脏器、神经系统发育尚不完全$小儿发育可分为新生儿期、婴幼儿期和儿童期3个阶段，在不同阶段有不同的生理生化功能特点对药物的吸收、分布、生物转化等过程和药物敏感性均有影响$儿科用药并不是成人剂量的简单缩减,五、特殊人群用药新生儿,1.新生儿用药特点（1）药物吸收新生儿期：吸收能力的变化、分布不同药物代谢能力较差血脑屏障发育不全等因素儿童用药不能单纯用成人剂量机械地折算，否则会因药物过量而引起毒性反应，也可能因药量不足而影响疗效。,五、特殊人群用药新生儿,新生儿用药口服给药新生儿和婴幼儿胃酸过低或缺乏，以后随年龄增长胃酸分泌渐增，胃液PH降低，直到23岁左右才稳定在成人水平。供口服的脊髓灰质炎疫苗是一种分子量高的蛋白质，只有婴幼儿胃液PH高，破坏较少，加之肠壁薄通透性高，才能充分吸收。对酸不稳定的青霉素，由于新生儿胃液PH高而破坏少，生物利用度增加，如氨苄青霉素新生儿吸收率大于60%，而成人仅30%被吸收。,五、特殊人群用药新生儿,新生儿用药皮肤、黏膜给药新生儿体表面积相对较成人大，皮肤角化层薄，局部用药易因药物吸收过量而产生不良反应，乃至严重中毒，特别是用药面积大、皮肤或黏膜破损或有炎症时，药物透皮吸收快而多。外敷于婴儿皮肤上可引起中毒的药物有硼酸、六氯酚、萘、聚烯吡酮和水杨酸。,五、特殊人群用药新生儿,新生儿用药注射给药新生儿皮下脂肪少，注射容量有限，皮下注射不适合。肌内注射时，由于新生儿肌肉血流量不恒定，周围血循环不足，影响药物吸收、分布，一般情况下也不予采用。新生儿用药静脉给药吸收速度快，药效可靠，是危重病儿可靠的给药途径。但必须考虑到液体容量、药物制剂和静脉输注液体的理化性质以及输注的速度。,五、特殊人群用药新生儿,（2）药物分布新生儿、婴幼儿的体液量大，水溶性药物分布容积增大，一是可以降低药物峰浓度而减低药物的最大效应，二是减慢药物消除，药物作用维持时间延长。如卡那霉素在早产儿中分布容积较成熟儿小，血药峰浓度较成熟儿高，因此早产儿更易出现卡那霉素中毒，对听神经和肾功能造成影响。,五、特殊人群用药新生儿,新生儿容易出现药物中毒的原因：婴幼儿脂肪含量低，脂溶性药物不能与之充分结合，分布容积小，血浆中游离药物浓度升高新生儿、婴幼儿容易出现中枢神经系统反应机制：新生儿、婴幼儿脑占身体比例较成人大得多，而脑组织富含脂质，血脑屏障发育又不完全，使脂溶性药物容易分布入脑，容易出现中枢神经系统的反应,五、特殊人群用药新生儿,（3）药物代谢新生儿：酶系统尚未发育成熟某些药物的代谢酶分泌量少、活性低药物消除速率减慢，半衰期延长个体差异大出生头4周应慎用或减少使用主要经肝脏代谢的药物。如新生儿使用氯霉素后，由于缺乏葡萄糖醛酸转移酶而无法结合成无活性的衍生物，造成血中游离的氯霉素增多，引起中毒，使新生儿皮肤呈灰色，即灰婴综合征,五、特殊人群用药新生儿,（4）药物排泄肾脏是药物排泄的主要器官。新生儿肾脏组织结构未发育完全，肾脏有效循环血量及肾小球过滤率较成人低30%40%，对青霉素G的廓清率仅及2岁儿童的17%。很多药物因新生儿的肾小球过滤降低而影响排泄，致使血清药物浓度升高，半衰期延长。在新生儿或儿童时期，使用的药物剂量不能相同。一般新生儿用药量宜少，间隔应适当延长,五、特殊人群用药婴幼儿期,2.婴幼儿期用药特点（1）口服给药：*口服时以糖浆剂为宜；*给予油类药应注意，不能给睡熟、哭吵或挣扎的婴儿喂药，以免引起油脂吸入性肺炎*混悬剂在使用前应充分摇匀*服用肠溶片或控释片时，不能压碎，否则影响药物疗效，造成胃肠道刺激，或失去肠溶或控释效果,五、特殊人群用药婴幼儿期,2.婴幼儿期用药特点（2）注射给药：肌内注射：可因局部血液循环不足而影响药物吸收常用静脉注射和静脉点滴。,五、特殊人群用药儿童期,3.儿童期用药特点（1）药物排泄速度快。儿童正处在生长发育阶段，新陈代谢旺盛，对一般药物的排泄比较快。(2)对水及电解质代谢功能较差。长期或大量应用酸碱类药物，更易引起平衡失调，应用利尿剂后也易出现低钠、低钾现象，故应间歇给药，且剂量不宜过大，注意预防水电解质平衡紊乱。（3）影响骨骼发育，一般情况下应避免使用性激素和肾上腺皮质激素，如可的松、泼尼松(强的松)等；雄激素的长期应用常使骨骼闭合过早，影响小儿生长和发育。,五、特殊人群用药老年人,1.老年人用药特点：基础疾病较多，用药品种较多，用药时间比较长，容易出现药物相互作用和药物蓄积；老年人的药动学特性发生改变，药物的生物转化减慢，血药浓度常保持在较高水平，不良反应可能增加；随年龄增加，体内稳态机制变差，药物效应相对增强；老年人各系统，尤其是中枢神经系统对多种药物敏感性增高；人体的免疫机制随年龄增加而发生改变，可能出现变态反应。,五、特殊人群用药老年人,2.老年人用药注意事项（1）正确诊断，明确治疗目的。治疗方案要简单明了，应选择简化治疗方案和用药方法，便于老年人正确执行医嘱、以免错服、漏服药物。（2）用药剂量个体化。一般老年人初始剂量应从小量开始，逐渐达到个体的最适量，通常为成人用量的1/2或3/4。有条件的，可开展治疗药物监测，注意药物相互作用。避免重复用药，防止药物蓄积中毒。（3）提高用药的依从性，选用老年人易记的给药方法、易用的药物剂型，应嘱咐患者家属帮助督促检查，提高用药的依从性。,五、特殊人群用药妇女围生期,（一）围生期用药围生期：妊娠28周至产后1周也有认为应包括从受孕起至新生儿的整个阶段1.围生期用药特点（1）考虑母体生理生化机能的变化特点对药物效应的影响（2）关注药物对胎儿和新生儿的影响，避免药物致畸以及其他不良反应。（3）为保证妊娠妇女和胎儿的安全，原则上应避免使用药物如必须用药时，应在医生指导下，权衡利弊选择药物。（4）对致畸性尚未充分了解的新药，一般应避免使用。,妊娠期合理用药药物治疗的两面性：治病和不良反应孕妇用药必需考虑到药物对胎儿的影响药物引起的出生缺陷：引起胚胎和胎儿损害的环境化学因素之一由药物引起的出生缺陷儿占2%-3%。药源性胎儿畸形：指药物及其代谢产物在胎儿器官形成期对敏感器官产生的不可逆损害作用。,妊娠期合理用药,指在给孕、产妇用药前充分考虑其现处于围产期，要兼顾孕产妇、胎儿乃至新生儿损害的同时，对孕产妇所患疾病最有效的药物治疗。妊娠期和哺乳期用药目的有效地治疗孕、产妇的疾病尽可能得减少药物对胎儿和新生儿影响减少药物所导致的出生缺陷,妊娠期用药,2.药物对胎儿的不良影响*畸形：沙立度胺(反应停)可引起胎儿肢体、耳、内脏畸形雌激素、孕激素和雄激素常引起胎儿性发育异常叶酸拮抗剂如氨甲蝶呤，可致颅骨和面部畸形、腭裂*神经中枢抑制和神经系统损害：妊娠妇女服用镇静、安定、麻醉、止痛、抗组织胺或其他抑制中枢神经的制剂，可抑制胎儿神经的活动，并影响脑发育。*溶血：临产期使用某些药物如抗疟药、磺胺类、硝基呋喃类解热镇痛药如氨基比林、大剂量脂溶性维生素K等，对红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者可引起溶血。,妊娠期用药,2.药物对胎儿的不良影响*出血：妊娠后期妊娠妇女使用双香豆素类抗凝药，大剂量苯巴比妥或长期服用阿斯匹林，可导致胎儿严重出血*其他：氨基糖苷类抗生素可致胎儿永久性耳聋及肾脏损害；妊娠5个月后用四环素可使婴儿牙齿黄染，牙釉质发育不全，骨生长障碍；噻嗪类利尿药可引起死胎，胎儿电解质紊乱氯喹可引起视神经损害、智力障碍和惊厥喹诺酮类,妊娠期用药,3.妊娠期用药注意事项了解妊娠时期药物对胎儿的影响应权衡利弊，尽量选用对妊娠妇女及胎儿比较安全的药物，凡属于临床试验或验证的药物，或疗效不确定的药物，都禁止用于妊娠妇女。慎重使用可致子宫收缩的药物,五、特殊人群用药妇女哺乳期,(二）哺乳期用药1.药物在乳汁中的排泄药物由母体血浆通过血浆-乳汁屏障进入乳汁中，而后经婴儿吮吸后通过消化道吸收。药物可通过乳汁转运到婴儿体内，但其含量一般不超过母亲摄入量的1%2%，通常不致于给哺乳儿带来危害。一些药物在乳汁中的排泄量较大，如磺胺甲基异恶唑、红霉素、巴比妥类和安定等，母亲服用时应考虑对哺乳婴儿的危害，避免滥用。,五、特殊人群用药妇女哺乳期,2.哺乳期用药注意事项慎重选药，权衡利弊衡量药物对母亲和所哺育的婴儿的益处和危害，尽量选择对母亲和婴儿危害和影响小的药物替代。必要时停药或或终止哺乳。适时哺乳，防止蓄积避免使用长效药物及多种药物联合应用，而尽量选用短效药物，以单剂量疗法代替多剂量疗法，以减少药物在婴儿体内的蓄积。避免在乳母血药浓度高峰期间哺乳，或可考虑暂时采用人工喂养。,药物的妊娠安全性分类,药物的妊娠安全性分类是根据药物对胎儿的危险性而进行危害等级（即A、B、C、D、X级）的分类，便于孕妇用药时查阅。危害等级标准制定的依据：由美国药物和食品管理局（FDA）颁布，大部分药物的危害性级别均由制药厂按上述标准拟定；有少数药物的危害性级别由专家拟定；某些药物标准有两个不同的危害性级别，是因为其危害性可因用药剂量、持续时间不同或不同妊娠期所致。,药物的妊娠安全性分类,分级标准如下：A级：在有对照组的研究中，在妊娠3个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象（并且也没有对其后6个月的危害性的证据），可能对胎儿的影响甚微。B级：在动物繁殖性研究中(并未进行孕妇的对照研究),未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研究中表现有副作用，这些副作用并未在妊娠3个月的妇女得到证实（也没有对其后6个月的危害性的证据）。,药物的妊娠安全性分类,C级：在动物的研究证明它有对胎儿的副作用（致畸或杀死胚胎）但并未在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物并行地进行研究。本类药物只有在权衡了对妇女的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。D级：有对胎儿的危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，因此需用它，如应用其他药物虽然安全但无效）。,药物的妊娠安全性分类,X级：在动物或人的研究表明它可使胎儿异常。或根据经验认为在人，或在人及在动物，是有危害性的。在孕妇应用这类药物显然是无益的。本类药物禁用于妊娠或将妊娠的患者。妊娠期用药可参考表中分类，以及用药后患者的受益程度及可能的风险，充分权衡后决定。,药物对胎儿危害的分类标准,A:动物实验和临床观察未见对胎儿有危害，最安全；B:动物实验未显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实；C:仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实；D:临床有一定资料表明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替代药；X:证实对胎儿有危害，禁用。,六、药物不良反应、药源性疾病与临床合理用药,药物作用的两重性药物作用具有两重性，既有防病治病的药理作用，也有与治疗目的无关的不良反应。几乎所有药物都可能引起不良反应，只是反应程度和频度不同,(1)治疗作用：凡能达到防治疾病目的作用,(2)不良反应：合格药品在正常的用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的反应,药物不良反应,药品不良反应监测管理办法明确规定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，简称ADR(Adversedrugreactions)。ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。ADR质量事故ADR医疗事故ADR个体差异,57,ADR,ADR指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。医疗纠纷医疗诉讼药品质量事故,ADE是指药物治疗过程中出现的任何有害的怀疑与药品有关的医学事件。,ADE,ADR不包括伪劣药品、用药过量、用药不当等原因所致的药物反应；ADE的发生并非一定与该药有因果关系，可能与用药过量、用药不当等有关。,药物不良反应,明确ADR的概念,药物不良反应（ADR）的具体类型,过度作用首剂效应副作用毒性反应撤药反应继发反应后遗效应耐药性,药物依赖性变态反应（过敏反应）特应性反应（特异质反应）致癌作用致畸作用致突变作用药物不良相互作用,1,根据WHO统计，全球每年在住院患者中有10%-20%发生ADR，其中5%因严重ADR死亡,药源性损害致死占社会人口死亡的第46位，约占社会人口的1/2200。,据统计每年在5000多万住院患者中至少有250万人因ADR而入院，其中2550万人属于严重不良反应，约19万人因此而死亡。,国际,国内外ADR发生概况,2,3,美国,我国,20世纪60年代初期的反应停事件,氨基糖苷类药物导致的听力残疾我国5千万残疾人中，1/3为听力残疾，病因的6080%是氨基糖苷类抗生素使用不当。21位演员有17位是抗生素所致聋哑。,上市前药物临床试验的局限性,观察对象样本量有限观察时间短病种单一多数情况下排除老人、孕妇和儿童审批时依据理论的发展,62,63,欲发现ADR需观察病例数(95%),上市前发现的问题只是“冰山一角”不良反应监测上市后药品安全性评价的重要手段,ADR监测的重要性,药物不良反应产生的原因,药物方面,机体方面,用药方面,（一）药物方面药物及代谢产物；添加剂、稳定剂、增溶剂等赋形剂；杂质等。,（二）机体方面种族、性别、年龄、生理、血型、合并症等。,（三）用药方面药物相互作用用药途径,（一）药物方面,药物本身引起的ADR由于药物的化学结构、药理活性等因素，在使用后会导致一些不良反应出现。,长期大量使用肾上腺皮质激素能使毛细血管变性出血,ACEI引起高血钾,药物杂质药物在生产、制剂、储存及使用过程中的增溶剂、崩解剂、抗氧剂、防腐剂、赋形剂等均可导致不良反应发生。,（一）药物方面,青霉素的降解物青霉噻唑酸、青霉烯酸等导致过敏性休克。,其他,（一）药物方面,剂型-可影响药物的吸收和血药浓度，即生物利用度不同；,剂量-过大则可引起中毒，如不注意掌握，可导致不良反应。,种族不同种族因为遗传因素的原因，体内各种酶结构和比例不同