中药注射剂安全性再评价技术要求（药学部分）--田恒康

中药注射剂 安全性再评价技术要求 （药学部分）,田 恒 康,中药注射剂概况,中药注射剂共130 个品种、1290个批准文号。 单品种最多有 8个规格（双黄连注射液、灯盏花素注射液） 182 个批准文号（鱼腥草注射液）（目前有13个批准文号、13个生产企业） 115 个生产厂家（柴胡注射液）。 中国医院用药评价与分析2010，10 (4),中药注射剂概况,中国药典 2005 年版收载：灯盏细辛注射液、注射用双黄连( 冻干)、清开灵注射液、止喘灵注射液，（2010年版增加了注射用灯盏花素） 国家基本药物目录( 2009 年版)收载 8 种 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录收载 33 种。 国家中药保护品种：20 个品种 ( 106 个批准文号) 中国医院用药评价与分析2010，10 (4),中药注射剂概况,2008年销售金额排名前10 位的中成药品种中，中药注射剂占 6 种。 中药注射剂所致的药品不良反应(ADR) 约占全部中药ADR 的72.6% 。 中国医院用药评价与分析2010，10（4）,中药注射剂存在的问题,剂型选择欠合理 可制成口服制剂的制成注射剂 可制成肌内注射的制成静脉给药注射剂 可制成小容量的制成大容量注射剂 可制成注射液的制成粉针剂,中药注射剂存在的问题,处方药味多, 成分不清楚, 质量难以控制。 复方制剂59种，药味数超过 5 味的11种 清热解毒注射液 12 味 复方蛤青注射液 9 味 射干抗病毒注射液、清开灵注射液 8 味 伊痛舒注射液 7 味 复方风湿宁注射液、复方麝香注射液、肝净注射液、乳腺康注射液、桑姜感冒注射液、退热解毒注射液 6 味 有些成分在水中溶解度较差或稳定性差,中药注射剂存在的问题,工艺较粗糙, 参数不明确; 实际工艺与注册工艺不同; 辅料无注射用标准； 临床应用超范围、超剂量、超疗程； 未经过研究，轻率联合用药。,中药注射剂存在的问题,国家食品药品监督管理局先后通报了双黄连注射剂、鱼腥草注射液、清开灵注射剂、葛根素注射液、穿琥宁注射剂、参麦注射液、莪术油注射液和莲必治注射液的安全性问题。,中药注射剂存在的问题,关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告 国食药监安2006218号 国家药品不良反应监测中心病例报告统计表明，使用鱼腥草注射液等7 个注射剂（见附件）后引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，已明确显示该类药品存在临床用药安全隐患。 根据药品管理法和药品管理法实施条例的有关规定，国家食品药品监督管理局决定自通告之日起，在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的各类注册申请。我局将组织对该类药品进行再评价。 附件：鱼腥草或新鱼腥草素钠的注射剂品种目录 1、鱼腥草注射液 2、复方蒲公英注射液 3、鱼金注射液 4、炎毒清注射液 5、新鱼腥草素钠氯化钠注射液 6、新鱼腥草素钠注射液 7、注射用新鱼腥草素钠,检索国家食品药品监督管理局基础数据库，截至2005年11月21日，我国获准上市的葛根素注射剂包括葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素四个品种，涉及181个批准文号。 2004年11月，国家食品药品监督管理局发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”。通报发布后，在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共1006例（发生时间为2003年1月1日-2005年6月30日）；其中，发生时间为2005年1月1日-6月30日的243例（要求修订说明书通知发出后）。 1006例病例报告中严重不良反应报告30例，其中11例死亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%）， 第十期药品不良反应信息通报（2006年2月）,安全性再评价技术要求主要内容,相关法规文件 中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则 中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则 资料报送要求,相关法规文件,中药注射剂安全性再评价工作方案 (二九年一月十三日) 目前,中药注射剂存在着安全风险，主要体现在基础研究不充分、药用物质基础不明确、生产工艺比较简单、质量标准可控性较差，以及药品说明书对合理用药指导不足、使用环节存在不合理用药等。,相关法规文件,关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知 (2009年07月16日) 全面开展生产及质量控制环节的风险排查，切实控制中药注射剂安全隐患为提高中药注射剂的生产及质量控制水平，国家局组织制定了中药注射剂安全性再评价质量控制要点。 中药注射剂生产企业必须对照质量控制要点要求，全面排查本企业在药品生产质量控制方面存在的问题和安全风险，主动采取有效措施，切实控制安全风险，提高产品质量。中药注射剂生产企业要强化对原辅料供应商的审计，加强对制剂稳定性、产品批间一致性的研究工作，要特别注意对热原、无菌和无效高分子物质控制的自我检查，并开展关键工艺的验证工作，保证产品质量。企业经自查不能控制产品质量风险的，应立即主动停产，或主动注销药品批准证明文件。,相关法规文件,关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知 要在前期注射剂生产工艺和处方核查工作基础上，检查企业按照质量控制要点自查整改的情况，重点核查企业工艺验证、产品说明书完善等方面的情况，并组织专家对本辖区内的中药注射剂的安全性进行分析评估。,相关法规文件,关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知 中药注射剂生产企业要按照相关技术要求，积极研究原料药、中间体和制剂的质量标准，提高企业内控标准，保证产品批间的一致性。生产企业要积极开展中药注射剂质量标准的研究工作，提高药品标准，确保中药注射剂产品质量。,生产工艺评价技术原则,本技术原则仅明确了中药注射剂原辅料及工艺研究的一般性要求。 由于已上市中药注射剂研究背景的特殊性，工艺的多样性及所含成份的复杂性，需要具体问题具体分析。,生产工艺评价技术原则,已上市中药注射剂用生产工艺、原辅料及直接接触药品的包装材料等应与实际生产情况一致。 应明确并固定具体生产工艺参数，其波动应在实际生产范围内。 相关资料应能说明已上市中药注射剂能够保证不同批次产品质量的稳定均一。,生产工艺评价技术原则,原料 处方组成及用量应与国家标准一致。 应提供相关质量标准，如有改变应提供批准证明文件。 处方中的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等应有法定标准。无法定标准的应建立质量标准，并附于制剂质量标准后。,生产工艺评价技术原则,舒血宁注射液 本品为银杏叶经提取制成的灭菌水溶液。（书页号：Z19-218 标准编号：WS3B370798 ） 本品为银杏叶提取物经加工制成的灭菌水溶液。（关于中药注射剂质量标准草案的公示 2010.12.27）,生产工艺评价技术原则,原料 采取有效措施保证原料质量的稳定 药材的基原、药用部位 产地 采收期 产地加工 贮存条件 包装,生产工艺评价技术原则,原料 提供药材质量标准，固定药材基原、药用部位。 多基原的药材，应固定一个基原； 固定药用部位 如确需使用多个基原的药材，应固定不同基原药材之间的投料比例，保证投料用药材质量的相对稳定。,生产工艺评价技术原则,原料 提供药材产地确定的相关资料，建立相对稳定的药材基地； 药材生产按规范化种植要求进行，提供生产全过程质量控制的相关资料，包括药材生产的技术要求、管理制度及措施、生产记录及研究资料等。 尽可能采用规范化种植（中药材生产质量管理规范 GAP）的药材。如采用 GAP 基地的药材，需提供相关证明文件及合同等。,生产工艺评价技术原则,原料 无人工栽培的药材，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法； 如确需使用多个产地药材的，应固定不同产地药材之间的比例，或采用质量均一化等方法保证投料用饮片质量的稳定，并提供相应研究资料。,生产工艺评价技术原则,原料 固定药材采收期。 如采收期与传统采收期不符，应提供相关研究资料。,生产工艺评价技术原则,原料 明确采收加工的方法及条件。,生产工艺评价技术原则,原料 明确药材贮存的条件和期限，必要时提供相关研究资料。 明确药材的包装。药材对包装有特殊要求的，应提供药材包装材料的质量标准。,生产工艺评价技术原则,原料 处方中饮片如确需由其他单位炮制加工，应提供生产企业资质证明文件； 明确所用炮制方法的依据，固定炮制条件； 明确炮制用辅料的质量标准，采取必要措施保证饮片质量稳定均一； 药材来源及饮片质量应具有可追溯性。,生产工艺评价技术原则,原料 处方中含有效成份、有效部位或提取物的，提供生产工艺、执行标准和检验报告。 固定原料来源，提供生产企业资质证明文件、批准文号、购货发票、供货协议等。其生产条件应符合药品生产质量管理规范（GMP）要求。 固定生产的具体工艺参数及条件，明确保证质量稳定均一的措施，并提供相关研究资料。,生产工艺评价技术原则,原料 处方中原料的质量标准应根据质量控制的要求进行必要的完善，如增加指纹图谱、浸出物检查等质控项目，以体现药材和提取物等的特点以及与制剂质量控制的相关性； 根据研究情况，将药材基原、药用部位、产地、采收期等质量特点体现到质量标准中。,生产工艺评价技术原则,辅料 辅料的种类及用量应与相应品种的法定标准相符； 列表说明辅料（包括pH调节剂等）的规格（型号）、生产厂、批准文号及质量标准等。,生产工艺评价技术原则,辅料 固定生产企业，提供执行标准、检验报告、生产企业资质证明文件、购货发票、供货协议等； 如确需固定多家供应商，应提供相关研究资料，说明保证其质量稳定的措施； 进口辅料提供进口注册证。,生产工艺评价技术原则,辅料 配料时直接加入的辅料应符合注射用要求，其质量标准中一般应包含热原（细菌内毒素）、无菌、有关物质等检查项目； 必要时按注射用要求对质量标准进行完善，提供相关研究资料和文献资料； 必要时对辅料进行精制，提供详细的精制工艺条件； 无药用标准的，应研究建立符合注射用要求的质量标准。,生产工艺评价技术原则,包装材料 直接接触药品的包装材料应与批准的一致； 固定生产企业，确需固定多家供应商的，应说明保证其质量稳定的措施； 列表说明所用直接接触药品的包装材料生产厂、药包材注册证和所执行的包装材料标准。,生产工艺评价技术原则,包装材料 以下情况需提供药品与包材相容性研究资料 采用非玻璃材质的包材； 稳定性试验显示注射剂中所含成份有改变的趋势； 直接接触药品的包装材料与注射剂可能发生相互作用； 其他情形。,生产工艺评价技术原则,生产工艺 生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背，否则应提供相关的批准证明文件。 质量标准【制法】中未明确的工艺参数应在实际生产范围内细化固定。,生产工艺评价技术原则,生产工艺 提供完整的工艺规程。描述完整的制备工艺，包括工艺路线、方法及工艺参数等； 提供生产工艺各单元操作（如提取、浓缩、纯化、配液、过滤、灌封、灭菌等）使用到的主要设备名称、型号、原理、关键技术参数等； 撰写申报资料时，可按工艺流程的顺序，分别叙述各单元操作的详细操作过程、工艺参数，说明各辅料用量。,生产工艺评价技术原则,生产工艺 明确生产规模，工艺参数应不超出规定的范围； 提供中间体的质量标准及质控要求； 有效成份及有效部位注射剂需分别撰写原料药及制剂的生产工艺； 明确贮存条件及期限等； 提供近期连续5批产品生产记录及检验报告。,生产工艺评价技术原则,生产工艺 以下情形可视为生产工艺与质量标准的【制法】相违背： 改变工艺路线：如单煎改为混煎；增加中间体高温灭菌步骤等。 改变工艺方法：如普通回流提取改为外循环动态提取；水提醇沉改为大孔吸附树脂纯化方法；水蒸气蒸馏提取挥发油改为超临界提取等。 改变关键工艺参数：如提取用溶媒种类改变；提取次数、时间的改变；醇沉前相对密度、醇沉含醇量及醇沉次数的改变；灭菌温度及时间的改变等。 改变辅料：如表面活性剂或抗氧剂的种类改变及用量增加等。 其他情形。,生产工艺评价技术原则,生产工艺 药材前处理 明确前处理的方法和条件。 明确每个步骤的工艺参数及方法，如浸润加水量、浸润时间、切片厚度；干燥方法、温度及时间； 需炮炙的，应明确炮炙方法和条件（注明炮炙的依据），如加热温度、时间、辅料用量等； 明确前处理后原料的质量标准； 明确处理后原料的贮存条件及期限等。,生产工艺评价技术原则,生产工艺 采用质量均一化等方法处理原料的，应明确具体方法； 如辅料及生产过程中所用材料需处理 明确处理方法和条件； 明确处理后辅料及所用材料的贮存条件和期限等。,生产工艺评价技术原则,生产工艺 提取与浓缩 明确提取方法及条件，如提取用溶媒的种类、用量，提取次数、提取温度、提取时间； 明确提取液的贮存条件和期限等。 明确浓缩方法、浓缩温度及时间的范围； 明确浓缩液贮存条件和期限等。,生产工艺评价技术原则,生产工艺 醇沉 明确醇沉用乙醇浓度，醇沉前浸膏的相对密度（测定温度），醇沉前浸膏的温度； 明确搅拌方法和条件，醇沉需达到的乙醇浓度，醇沉静置时间和温度等； 明确醇沉液的贮存条件和期限等。,生产工艺评价技术原则,生产工艺 配液与过滤 明确投料顺序和配液方法； 明确过滤方法和条件等。 如加活性炭处理，需明确活性炭用量、处理时间、药液温度等。 如采用超滤 明确超滤方式、滤材的关键技术参数、超滤条件； 明确药液的相对密度、药液温度、pH值； 明确超滤液的贮存条件和期限； 明确使用前滤材的处理方法和条件、使用后的处理方法和贮存条件、滤膜完整性测试的方法及仪器，超滤前后的对比研究资料。,生产工艺评价技术原则,生产工艺 法定标准中明确规定使用聚山梨酯80作为增溶剂的，其用量应不超过规定的范围，并提供相应研究资料，进行必要的质量控制。,生产工艺评价技术原则,生产工艺 灌封与灭菌 明确灌装方式； 明确灭菌方法和条件，包括灭菌设备、灭菌温度、灭菌时间等; 提供充分的灭菌工艺研究及验证资料。,生产工艺评价技术原则,生产工艺 生产过程中所用材料(如吸附剂、脱色剂、澄清剂、滤材等)应符合药用要求。 所用材料应固定来源，明确规格、型号、生产厂及所执行的质量标准等。 如超滤用滤材需明确规格、生产厂、质量标准（包括滤材的关键技术参数：材质、孔径及孔径分布、流速、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等）等。 用于配液的应符合注射用要求。 需精制的，详细说明精制方法和条件，制订相应的标准。,质量控制评价技术原则,中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。 本技术原则遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。 本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标准研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价。,质量控制评价技术原则,质量研究评价 质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要进行的基础研究。 进行文献研究、化学成份研究，建立合理的定性定量分析方法、生物学质控方法； 明确注射剂总固体中所含大类成份的种类及占总固体的量； 有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。,质量控制评价技术原则,质量标准研究评价 质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等相关指标。 以药材或饮片投料的，为保证质量稳定，应制订中间体的质量标准。质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、含量测定、指纹图谱、微生物等指标。,质量控制评价技术原则,质量标准研究评价 质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学的验证。 如采用分光光度法测定应注意方法专属性的考察。加强样品前处理，合理选择阴性样品，尽可能排除其他成份的干扰； 选择的对照品一般应是样品中含有的成份，分子量应适中、含量较高，对照品与样品的最大吸收波长一致。,质量控制评价技术原则,质量标准研究评价 制法：应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等。 性状：应描述注射剂的物理性状如颜色、状态等。 鉴别：应选定专属、灵敏、快速、简便、重现性好的方法；应对处方中各药味建立鉴别方法。,质量控制评价技术原则,质量标准研究评价 检查：应考虑注射剂安全、有效、质量可控的要求。 应符合现行版中国药典一部附录制剂通则“注射剂”项下要求，还应建立必要的检查项目，如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体（不包括辅料）、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。肌内注射用注射剂应设异常毒性、过敏反应等检查项。此外，有效成份制成的注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。 对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份，应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂，应采用挥发性成份总量替代总固体检查。 应建立毒性成份的限量检查项目，限度确定应有充分的依据。 色泽：色差应不超过规定色号1色号；pH值：同一品种的pH值差异范围应不超过2.0；应对降压物质、高分子物质、聚合物进行研究，并视研究结果及稳定性考察情况列入标准。,质量控制评价技术原则,质量标准研究评价 指纹图谱 原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）、中间体、制剂应分别研究建立指纹图谱。 应全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成份，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱。 结构明确的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。 指纹图谱的相似程度可采用相似度等指标进行评价，也可以特征峰比例等指标及指纹特征进行描述，并规定非共有峰数及相对峰面积限度等。指纹图谱的比对还可采用对照提取物对照的方法。,质量控制评价技术原则,质量标准研究评价 有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90。 多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异；所测各类成份之和应尽可能大于总固体的80。 多成份制成的注射剂，应测定大类成份和单一成份的含量。如：某注射剂中含黄酮、皂苷、生物碱等，需要分别建立总黄酮、总皂苷、总生物碱类的测定，还需分别对黄酮、皂苷、生物碱中的单一代表成份进行含量含测。 多成份制成的注射剂应建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、致敏性成份等。,质量控制评价技术原则,质量标准研究评价 处方中含有单一已上市注射剂成份的，应建立其含量测定方法。根据10批样品的实际测定结果确定合理的含量限度范围（上下限）。含量范围一般应在20以内。,质量控制评价技术原则,稳定性研究评价 应对饮片（药材）、提取物、中间体等进行稳定性考察，并结合流通、应用等环节规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料（包括配伍稳定性等）。,质量控制评价技术原则,稳定性研究评价 应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。 按照完善和提高的质量标准提供至少三批样品的影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验研究资料。 应对聚合物、高分子物质、降压物质检查等进行考察。,质量控制评价技术原则,稳定性研究评价 给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。 建议对注射液进行冻融试验，确保低温条件下的稳定性。,质量控制评价技术原则,稳定性研究评价 建议对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。 由于容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的保证具有重要作用，建议稳定性试验中应增加容器密封性的考察。 若采用玻璃以外的包装容器，应提供包装相容性研究资料。,质量控制评价技术原则,同品种的质量评价 应按科学、合理的原则，以现有技术条件下公认能达到的较高水平为标准，结合药检机构评价性抽验结果进行评价。,质量控制评价技术原则,稳定性考察 应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料（包括配伍稳定性等）。,资料报送要求,资料1. 基本情况 企业对本品的研究综述 说明药学研究、非临床研究、临床研究、上市后监测情况、文献研究情况; 对其安全性、有效性和质量可控性进行总体评价。,资料报送要求,资料1. 基本情况 概述 简要介绍本品的处方组成（配伍及配比）、来源、方解（若本品处方发生变化，详细介绍其演变过程和依据）、功能主治； 研发、注册、生产情况及其变更情况（包括工艺、辅料、关键生产设备、标准、包装的变更等）； 中药品种保护和临床使用情况等。,资料报送要求,资料1. 基本情况 证明文件 提供本品注册、生产及变更的批准证明文件。 说明书 提供现行说明书 说明其变更情况。,资料报送要求,资料1. 基本情况 生产 说明近5年的生产和销售状况，明确每年生产和销售的支/瓶数量； 计算每年使用人次，并说明计算方法。,资料报送要求,资料2.原料研究资料 原料基本情况 说明本品所用原料的原药材基原、产地、采收、产地加工、炮制、贮藏方法 采用的有效成份、有效部位、提取物为购入的，应提供其生产企业资质证明文件和批准证明文件）。 原料质量标准 提供原料的法定质量标准及本企业现行内控质量标准。,资料报送要求,资料2.原料研究资料 原料检验报告 提供近期使用的5批原料的质量检验报告。 原料供货协议 提供原料供货商的供货协议和购货发票。 其它 药品生产企业认为必须提供的其它与原料研究有关的资料。,资料报送要求,资料3.辅料研究资料 辅料来源 详细介绍所用辅料的来源 提供生产企业的资质证明文件和/或批准证明文件）。 辅料质量标准 提供所用