人工合成抗菌药抗病毒抗真菌ppt课件.ppt

人工合成抗菌药,喹诺酮类抗菌药quinolones 母核：4-喹诺酮 第一代 19621969 萘啶酸已弃用 第二代 19691979 吡哌酸 G- 第三代 19801996氟喹诺酮类合成 诺氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星等 第四代 1997今 格帕沙星、加替沙星、莫西沙星,化学结构与作用关系,X,扩大抗菌谱：N1引入环丙基,增强抗菌活性：C6引入氟后， 药物与DNA回旋酶的 亲和性提高1217倍,提高药物的脂溶性： C7引入甲基哌嗪环 易产生中枢毒性,光敏反应：C8引入氯或氟后， 在提高疗效的同时， 也增强了药物的光敏反应,心脏毒性,氟喹诺酮类特点,对大多数需氧革兰阴性菌具有相似且良好的抗菌活性 对革兰阳性需氧菌的作用明显增强 对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用 某些品种对具有多重耐药性菌株也有较强抗菌活性 杀菌浓度与抑菌浓度相同或是抑制浓度的2-4倍,氟喹诺酮类优点,抗菌谱广、抗菌力强、口服吸收好、组织浓度高、与其他抗菌药无交叉耐药性，不良反应少,氟喹诺酮类抗菌药的共性,抗菌谱 作用机制 耐药性 体内过程 临床应用 不良反应,抗菌谱,广谱杀菌药 大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌（包括铜绿假单胞菌） 结核分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体 厌氧菌（脆弱类杆菌和厌氧牙胞梭菌属）,作用机制,DNA回旋酶：是喹诺酮类抗革兰阴性菌的重要靶点 拓扑异构酶：是喹诺酮类抗革兰阳性菌的重要靶点,耐药性,耐药机理研究证实主要是染色体突变 细菌DNA螺旋酶的改变，与细菌高浓度耐药有关 细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失与低浓度耐药有关,体内过程,口服吸收良好，食物一般不影响其吸收，但富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物可降低生物利用度 体内分布广泛，肺、肾、前列腺、尿液、胆汁、粪便浓度较高 多数药物经肝、肾两种方式消除,临床应用,泌尿生殖道感染： 单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎、宫颈炎 铜绿假单胞菌性尿道炎 急、慢性前列腺炎 呼吸系统感染： 青霉素高度耐药的肺炎链球菌 支原体肺炎、衣原体肺炎、军团菌病 肠道感染与伤寒 志贺菌引起的急、慢性菌痢，中毒性菌痢 猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎 其他 骨骼系统感染、皮肤软组织感染等,不良反应,胃肠道反应：胃部不适、消化不良、恶心 中枢神经系统毒性：失眠、头晕、头痛，严重时出现精神异常、抽搐、惊厥。慎与茶碱类、NSAID合用 皮肤反应及光敏反应：皮疹、血管神经性水肿、皮肤糜烂等 软骨损害及其他：对多种幼龄动物负重关节的软骨有损伤作用，儿童用药可出现关节痛和关节水肿,不良反应,心脏的毒性：直接改变心脏节律 肝毒性 跟腱炎 替马沙星综合症 过敏反应,诺氟沙星,第一个用于临床的氟喹诺酮类药物 对革兰阴性菌极为有效 主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道感染和淋病 也可外用治疗皮肤和眼部的感染 对支原体、衣原体、军团菌感染无临床价值,环丙沙星,对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、金葡菌、淋病奈瑟菌的体外抗菌活性高于多数第3代喹诺酮类药物 对氨基糖苷类或第三代头孢菌素耐药的菌株仍对环丙沙星敏感 主要用于对其他抗菌药产生耐药的革兰阴性杆菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、消化道、皮肤软组织、骨与关节感染,除保留了环丙沙星的抗菌特点和抗耐药菌特性外，对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效 与其他抗结核药无交叉耐药，可作为二线抗结核病药 临床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、胆道、皮肤软组织及盆腔感染,抗菌活性是氧氟沙星的2倍，对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗菌活性强于环丙沙星 对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌也有较强的杀灭作用 临床用于治疗敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染 不良反应发生率低于其他多数第3代喹诺酮类,消除半衰期比前述几个药物长，可达7h以上 对革兰阴性菌的抗菌活性与诺氟沙星和氧氟沙星相近 对耐甲氧西林的金葡菌、表皮葡萄球菌和肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相同 对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星 对小鼠皮肤具有光致癌作用,具有广谱、高效和长效的特点 体内抗菌活性远远超过诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星 主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、妇科、外科的感染性疾病或二重感染 诱发中枢神经系统毒性的频率高于其他喹诺酮类药物,司帕沙星,存在明显的肝肠循环、消除半衰期达16小时 对革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体、支原体的抗菌活性显著优于环丙沙星 对军团菌和革兰阴性菌的抗菌活性与环丙沙星相同 对上述菌的抗菌活性优于诺氟沙星和氧氟沙星 临床还可用于骨髓炎和关节炎 易产生光敏反应,消除半衰期为1215小时 对大多数革兰阳性菌和阴性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体有较强的抗菌活性 对肺炎链球菌和金葡菌的抗菌活性甚至超过司氟沙星 慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、急性鼻窦炎、泌尿生殖系统和皮肤软组织感染 不良反应发生率低，至今未见严重过敏反应，几乎没有光敏反应,磺胺类药是三十年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物。在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但由于磺胺药有对某些感染性疾病（如流脑、鼠疫）、具有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染的药物中仍占一定地位。磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。,基本结构,分类,用于全身性感染的肠道易吸收类 用于肠道感染的肠道难吸收类：柳氮磺吡啶 外用磺胺类：磺胺米隆、磺胺嘧啶银,短效：磺胺异恶唑（SIZ）、磺胺二甲嘧啶 中效：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲恶唑（SMZ） 长效：磺胺多辛、磺胺间甲氧嘧啶（SMM）,抗菌谱,广谱抑菌药 对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌有良好的抗菌活性 对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用 磺胺米隆和磺胺嘧啶银对铜绿假单胞菌有效 对立克次体、支原体、螺旋体无效,作用机制,磺胺与PABA的结构相似，可与PABA竞争二氢蝶酸合酶，阻止细菌二氢叶酸的合成，抑制细菌生长繁殖 各类磺胺药之间有交叉耐药性,PABA,二氢蝶酸合酶,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸,前体物,嘌呤,DNA,磺胺类,TMP,体内过程,治疗全身感染的药物体内分布广泛 血浆蛋白结合率为2595，血浆蛋白结合率低的药物易于通过血脑屏障 主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合 主要从肾脏以原形、乙酰化物、葡糖醛酸结合物排泄 磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出,不良反应,泌尿系统损害：在尿中形成结晶，可引起尿道刺激和阻塞，出现结晶尿、血尿、疼痛和尿闭等症状。应适当增加饮水量并同服等量碳酸氢钠 过敏反应：药热、皮疹、剥脱性皮炎 血液系统反应：抑制骨髓造血功能、导致白细胞减少、血小板减少症、再障 神经系统：头晕、头痛、乏力 其他：胃肠道反应、肝损害、新生儿、早产儿黄疸及核黄疸,血浆蛋白结合率为45%，低于其他磺胺药，易穿透血脑屏障 因青霉素不能根除脑膜炎奈瑟菌的带菌状态，无法用于流行性脑脊髓膜炎的预防，而首选SD 首选用于治疗诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎和脑脓肿 与甲氧苄啶合用产生协同抗菌作用,脑脊液中浓度低于SD，但仍可用于流行性脑脊髓膜炎的预防 尿中浓度虽不及磺胺异恶唑，但与SD相似，故也适用于大肠埃希菌诱发的泌尿道感染 主要与甲氧苄啶合用,属于肠道难吸收磺胺类药物 其本身无抗菌活性，在肠道碱性条件下和局部微生物作用下分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐。磺胺吡啶有微弱的抗菌活性，并发挥载体作用在阻止5-氨基水杨酸盐在胃和十二指肠吸收。 5-氨基水杨酸盐具有抗炎和免疫抑制作用 口服或灌肠治疗急性或慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎,外用磺胺类 抗菌谱广，对铜绿假单胞菌、金葡菌、破伤风梭菌有效，抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA的影响 迅速渗入创面和焦痂，适用于烧伤或大面积创伤后的创面感染,属于外用磺胺类 具有磺胺嘧啶的抗菌作用和银盐的收敛作用 抗菌谱广，对铜绿假单胞菌的抗菌活性强于磺胺米隆，抗菌作用不受脓液和坏死组织中PABA的影响 临床用于预防和治疗度或度烧伤或烫伤的创面感染,是细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌谱及消除半衰期予SMZ相似 属抑菌药，抗菌活性比SMZ强数十倍，但是单用易产生耐药,协同抗菌作用机制：SMZ抑制二氢蝶酸合酶，而TMP抑制二氢叶酸还原酶，二者协同阻断四氢叶酸的合成过程 临床应用：用于大肠埃希菌、变形杆菌、和克雷伯菌引起的泌尿道感染；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的上呼吸道感染或支气管炎等,对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作用，与其他类别抗菌药之间无交叉耐药性 在血中被快速破坏，不能用于全身性感染 主要用于大肠埃希菌、肠球菌和葡萄球菌引起的泌尿道感染,口服后不易吸收，主要在肠道发挥作用。临床上主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病 此外，对幽门螺杆菌有效，可用于治疗胃、十二指肠溃疡,属硝基咪唑类 其分子中的硝基在细胞内无氧环境中被还原成氨基，抑制DNA合成而发挥抗厌氧菌的作用 还具有抗破伤风梭菌、抗滴虫和抗阿米巴原虫的作用 对需氧菌和兼性需氧菌无效 口服吸收良好，体内分布广泛，可进入感染病灶和脑脊液 临床主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、下呼吸道、骨和关节等部位的感染,大纲,1.喹诺酮类 第三代喹诺酮类药物的抗菌作用、作用机制、临床应用及不良反应 2.磺胺类 抗菌作用及作用机制 3.其他类 甲氧苄啶的作用机制及临床应用,抗病毒药和抗真菌药,概述,病毒与细菌不同，无细胞结构，由核酸（DNA或RNA）组成核心，外包以蛋白质外壳。病毒感染传染性强，可引起多种疾病。病毒利用寄主细胞的代谢酶进行繁殖，因而寻找选择性作用于病毒而不影响寄主细胞的药物十分困难。,抗病毒药,1959 碘苷 70年代末 阿昔洛韦 90年代 抗艾滋病病毒药物,抗人类免疫缺陷病毒药物,核苷反转录酶抑制药(NRTIs) 非核苷反转录酶抑制药(NNRTIs) 蛋白酶抑制药(PIs),齐多夫定,第一个 首选 核苷反转录酶抑制药(NRTIs) 活性三磷酸代谢物竞争性抑制RNA逆转录酶而抑制DNA病毒合成,并插入病毒DNA链使DNA合成终止 口服吸收快，可进入脑脊液，用于艾滋病及其相关综合症 抑制骨髓 不能与司他夫定合用，二者相互拮抗,HIV蛋白酶抑制剂,抑制HIV蛋白前体裂解，使生成的病毒无感染性。 沙奎那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那韦已经进入临床, 治疗艾滋病。 可致胃肠反应、肝功异常、代谢异常和肾结石,抗疱疹病毒药物,核苷类 其他类,碘苷,取代胸腺嘧啶而使DNA合成受阻，抑制DNA病毒，如疱疹病毒和牛痘病毒 毒性大，仅局部用于眼和皮肤DNA病毒感染,阿昔洛韦,为核苷类抗DNA病毒药 抑制DNA多聚酶 、单纯疱疹病毒首选药物 主要用于单纯疱疹性角膜炎、带状疱疹、乙肝等 伐昔洛韦是其前体药,更昔洛韦,与阿昔洛韦作用相似，但对巨细胞病毒有效 抑制骨髓、有中枢神经系统毒性 用于艾滋病,器官移植,恶性肿瘤时严重巨细胞病毒感染性肺炎、肠炎、视网膜炎等,阿糖腺苷,三磷酸化物掺入DNA抑制DNA多聚酶而阻碍病毒繁殖。 静脉滴注治疗单纯疱疹病毒性脑炎,局部用于疱疹性角膜结膜炎 毒性大,少用,膦甲酸,抑制病毒DNA多聚酶 可治疗巨细胞病毒、单纯疱疹、带状疱疹感染 口服差, 静脉给药 可致肾毒性、低血钙、心律失常等,抗流感病毒药物,金刚烷胺 用于防治甲型流感病毒感染， 阻止病毒进入细胞，抑制病毒RNA脱壳及释放核酸,利巴韦林,为广谱抗病毒药，RNA和DNA病毒均有效 抑制病毒核苷酸的合成 抗呼吸道合胞病毒，甲、丙型肝炎病毒，A 、 B型流感病毒，疱疹病毒，腺病毒等 治疗呼吸道合胞病毒、麻疹病毒等感染，防治甲肝、流行性出血热等 喷雾给药、口服或静脉给药 可拮抗齐多夫定和札西他宾的抗病毒作用,抗真菌药,概述,真菌感染可分为浅部和深部感染两类 浅部感染常由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，发病率高，治疗药物有灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪康唑和克霉唑 深部感染常由白色念珠菌和新型隐球菌引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率虽低，但危害性大，常可危及生命，治疗药物有两性霉素B及咪唑类抗真菌药,各种癣菌 新型隐球菌 白色念珠菌,真菌所致疾病与常用药物,灰黄霉素 制霉菌素 特比萘芬 咪 康 唑 两性霉素 咪 唑 类 三 唑 类,浅部真菌病 头 癣 体 癣 指甲癣 深部真菌病 脑膜炎 肺 炎 心内膜炎,分类,根据化学结构 1.抗生素类抗真菌药 2.唑类抗真菌药 3. 丙烯胺类抗真菌药 4. 嘧啶类抗真菌药,抗生素类抗真菌药,包括多烯类，如两性霉素B、制霉素等 非多烯类，如灰黄霉素。 两性霉素B活性最强，唯一可以治疗深部和皮下真 菌感染的多烯类药物。其他多烯类只限于治疗浅表 真菌感染,两性霉素B,两性霉素B（amphotericin B）是多烯类抗深部真菌药。国产庐山霉素与本药是同一物质 已成为治疗各种严重真菌感染的首选药之一 抗真菌活性最强，是唯一可用于治疗深部和皮下真菌感染的多烯类药物,药理作用及机制,对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及组织胞浆菌等，有强大抑制作用，高浓度有杀菌作用。 它能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏而致死。细菌的细胞膜不含固醇类物质，故本品对细菌无效。,体内过程,口服、肌内注射均难吸收，一次静脉滴注，有效浓度可维持24小时以上 不易透过血脑屏障，体内消除缓慢 肝代谢 约5以原型由尿排泄,临床应用,主要用于治疗全身性深部真菌感染 治疗真菌性脑膜炎时，需加用小剂量鞘内注射，其疗效良好 口服用于肠道真菌感染 局部应用治疗皮肤、指甲及粘膜等表浅部真菌感染,不良反应,不良反应较多 最常见的是滴注开始或滴注后数小时可发生寒战、高热、头痛、恶心和呕吐 其肾毒性呈剂量依赖性 应用时应注意： 静脉滴注液应新鲜配制，滴注前常需给病人服用解热镇痛药和抗组织胺药，滴注液中加生理量的氢化可的松或地塞米松可以减轻反应。定期作用血钾、血尿常规、肝肾功能和心电图检查。,制霉菌素,制霉菌素（nystatin）也属多烯抗真菌药 其体内过程和抗菌作用与两性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用 口服用于防治消化道念珠菌病，局部用药对口腔、皮肤、阴道念珠菌病有效,灰黄霉素,灰黄霉素（grifulvin）为抗浅表真菌抗生素,药理作用及机制,杀灭或者抑制各种皮肤癣菌，对生长旺盛的真 菌起杀灭作用，对于静止状态真菌只有抑制作用。 可沉积在皮肤、毛发和指（趾）甲的角蛋白前 体细胞中。 能干扰微管蛋白聚合形成微管而抑制真菌有丝分裂； 结构似鸟嘌呤，能竞争性抑制鸟嘌呤进入 DNA，干扰真菌DNA合成,灰黄霉素,体内过程 口服易吸收，吸收量与颗粒大小有关，极微颗粒（2.7m）比细颗粒(10m)吸收完全，t1/2约14小时.油脂食物能促进药物吸收。 吸收后，分布全身，以脂肪、皮肤、毛发等组织含量较高，能掺入并贮存在皮肤角质层和新生的毛发、指（趾）甲角质部分。 大部分在肝代谢为6-去甲基灰黄霉素而灭活。 原形药自尿排泄不足1%，约16%-36%随粪便排泄。,临床应用,主要用于各种皮肤癣的治疗，如头癣、体癣、股癣、甲癣等 因静止状态的真菌仅被抑制，病变痊愈有赖于角质的新生和受感染角质层的脱落，故治疗较长，常需数周到数月,唑类抗真菌药, 咪唑类(imdazole) 治疗浅表真菌感染 克霉唑 (clotrimazole) 咪康唑 (miconazole) 酮康唑 (ketoconazole) 三唑类(triazole) 治疗深部真菌感染 氟康唑 (fluconazole) 伊曲康唑（itraconazole),抗菌作用机制,干扰真菌细胞