甲磺酸培氟沙星与实习报告.doc

_第一章 绪言1.1 实习地点 实习地点为宜昌天仁制药有限公司和武汉工程大学大化工中心。1.2 实习目的 毕业实习是重要的实践教学环节。毕业实习进一步强化学生的工程化素质，使学生综合运用所学专业知识以获得独立工作的能力和理论联系实际能力，为培养应用性专业技术人才提供有力保障。1.3 实习任务 在毕业实习中，通过对一个特定的典型化学合成药车间-甲磺酸培氟沙星原料药车间的全面熟悉，要求学生完成下面的基本任务：1.了解并掌握化学合成药物的工艺特点和工程特点，获得化学合成药物的生产实践知识，同时，对制药的生产和管理形成一个系统的概念，为今后走上工作岗位或进一步学习打下一个坚实的基础；2.从思想观念上加强学生重视实践精神，从情感上贴近一线工人群众；3.提高学生观察分析生产工艺的能力，使学生体验用理论知识来指导收集和整理生产技术资料的基本方法。1.4 实习要求 在指导教师的引导下，深入到各个具体生产岗位（主要包括甲基化工段、成盐工段和精制工段），要求学生完成下面的基本要求：1.熟悉实习品种的中、英文名称，化学结构，质量标准，用途，包装规格等；2.了解相关技术经济指标，生产规模和主要原料消耗定额，车间的GMP布置；3.掌握实习产品的生产工艺，了解其国内外有工业生产价值的合成路线；4.掌握实习车间的生产工艺流程、控制点，主要操作工序、操作条件；5.掌握各主要设备的结构、尺寸、性能及工作原理，能源条件，节能措施；6.掌握实习产品中间体的质量标准，熟悉相关的“三废”防治与综合利用；7.熟悉车间的布置方法，技术安全措施，卫生要求，生产组织和技术管理形式；8.了解实习车间存在的问题，曾采取或打算采取的改进措施。9.在大化工中心练习设备和管道拆装。1.5 实习人员组成 指导教师：古双喜老师、刘慧老师、祝宏老师、肖艳华老师。 实习学生：制药工程卓越工程师班全体同学。1.6 实习时间安排 2016年7月1日7月7日 教师进行实习前的准备工作；2016年7月8日 实习动员大会；2016年8月26日9月4日 完成预实习报告2016年9月5日 实习队出发；2016年9月5日9月19日 现场实习与教学,完成实习笔记和现场答辩；2016年9月19日 离厂、返校；2016年9月20日9月24日 武汉工程大学大化工中心实训工艺流程的组配；2016年9月25日10月8日 完成实习报告和考核。1.7 实习工厂基本情况1.7.1 公司全称和地址 宜昌天仁药业有限责任公司地处举世瞩目的长江三峡工程所在地，世界水电之都-宜昌市。1.7.2 企业文化 新成立的宜昌天仁药业将继承和发扬原所属宜昌人福药业有限责任公司的生产和质量管理模式，不断求真务实，不断强化内部管理。目前公司有健全质量管理体系，产品质量稳定。在以后的发展中将以甲磺酸培氟沙星、苯丙醇原料药生产为依托，寻求合作开发新的原料药生产，不断扩大生产规模和销售市场，使其成为宜昌地区一个新型的符合GMP要求的化学原料药生产基地。宜昌天仁药业秉承“天地之间，仁爱为先”的制药理念，寻求合作开发新的原料药生产，不断扩大生产规模和销售市场，立志发展成为具有国际先进水平的化学原料药生产，研发基地。，1.7.3 公司产品品名Product NameCAS号CAS No.分子式Molecular formula分子量Molecular weight标准Standard盐酸伐昔洛韦Valacyclovir Hcl124832-27-5C18H20N6O4HCL360.80CP2010/USP34/EP7甲磺酸培氟沙星Pefloxacin Mesylate70458-95-6C17H20FN3O3CH3O2S2H2O565.49CP2010/BP2004/EP6EDMF苯丙醇1-Phenyl-1-Propanol93-54-9C9H12O136.19CP2010葡萄糖酸依诺沙星Enoxacin Gluconate471-53-4C15H17FN4O3C6H12O7H2O534.53In House替米沙坦Telmisartan144701-48-4C33H3ON4O2514.63In House/EP6盐酸左布比卡因Levobupivacaine Hcl27262-48-2C18H28N2OHCL324.94Developing盐酸阿比朵尔Arbidol Hcl131707-23-8C22H28BrCLN2O4S531.89Developing盐酸普拉克索Pramipexole Hcl191217-81-9C10H17N3S2HCLH2O302.26EP7安立生坦Ambrisentan177036-94-1C22H22N2O4378.42Developing米氮平Mirtazapine85650-52-8C17H19N3265.35USP34盐酸达克罗宁Dyclonlne Hydrochloride536-43-6C18H27NO2HCl325.87Developing他达拉非Tadalafil171596-29-5C22H19N3O4389.40Developing 公司是一家通过了国家GMP认证的高科技医药中间体企业，目前公司主要生产的产品有5种：甲磺酸培氟沙星原料药（国药准字H10950213），苯丙醇原料药（国药准字H42021987），葡萄糖酸依诺沙星原料药（国药准字H20055143），盐酸伐昔洛韦原料药（国药准字H20058683）和替米沙坦原料药（国药准字H20060793）。1.7.4 企业发展历史 2004年2月由宜昌人福药业有限责任公司以本公司拥有的甲磺酸培氟沙星、苯丙醇两种化学原料药的生产专有技术作为投资，联合多位自然人共同出资成立，注册资本100万元，主要经营化学原料药的生产和销售。目前拥有年产20吨甲磺酸培氟沙星原料药和年产20吨苯丙醇原料药的生产车间，其中甲磺酸培氟沙星原料药为第三代喹诺酮类广谱抗菌新药，具有广谱的抗菌作用和优良的药代动力学特征等特点，1992年取得国家二类新药证书生产以来，具有十几年的生产历史，生产工艺不断成熟，产品质量稳定可靠，已成为国内最大的甲磺酸培氟沙星原料药生产厂家，国内几乎全部甲磺酸培氟沙星制剂生产厂家都使用我公司生产的原料药，市场占有率95%以上。2003年产量13.5吨，销售收入742.5万元。苯丙醇原料药是宜昌人福药业独家研制并生产的治疗胆道疾病的原料药，自1984年生产以来，具有该产品的独家生产工艺和悠久的生产历史，是国内仅有的两个苯丙醇原料药生产厂家之一，2003年产量7.7吨，销售收入138.6万元，2004年在宜昌人福药业的统一产品结构调整中，苯丙醇原料药迁建至宜昌天仁药业进行GMP改造。第二章 实习产品概述2.1 实习产品的中英文名称 中文名称：甲磺酸培氟沙星 Jiahuangsuan Peifushaxing 英文名称：Pefloxacin Mesylate2.2 实习产品的药典信息【通用名】: 甲磺酸培氟沙星【化学名】: 1-乙基-6-氟-7-4-甲基哌嗪-1-基-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸甲磺酸二水合物【C A S 】: 70458-95-6【分子式】: C17H20FN3O3CH4O3S2H2O【结构式】:【分子量】: 465.49【性状】:应为白色至微黄色结晶性粉末【执行标准】:中国药典2010年版二部（按无水物计算，含培氟沙星(C17H20FN3O3)不得少于76.4%。）2.3 实习产品的用途 甲磺酸培氟沙星是喹诺酮类抗菌药，为医保类处方药。可治疗由培氟沙星敏感菌所致的各种感染：尿路感染；呼吸道感染；耳、鼻、喉感染；妇科、生殖系统感染；腹部和肝、胆系统感染；骨和关节感染；皮肤感染；败血症和心内膜炎；脑膜炎。制剂有甲磺酸培氟沙星片、甲磺酸培氟沙星注射液、甲磺酸培氟沙星胶囊三种。2.4 实习产品国内外生产企业厂家地址生产厂家湖北欣欣佳丽生物科技有限公司湖北能仁医药化工有限公司湖北大华伟业医药化工有限公司上海江莱生物科技有限公司上海博顿生物化工有限公司上海信守化工有限公司广东虎傲化工有限公司广东和为化工有限公司广东森迪生物科技有限公司河南艾克姆化工有限公司河南威连实业有限公司河南惠康化工产品有限公司浙江国邦药业有限公司浙江三信化工有限公司浙江达诺药业有限公司第三章 实习产品生产工艺3.1 生产工艺流程框图甲基化 甲酸、乙醇、甲醛 诺氟沙星、活性炭过滤蒸馏中和结晶离心成盐过滤结晶离心精制过滤结晶离心 成品3.2 生产工艺操作过程3.2.1 甲基化工序原料名称规格含量（%）投料比备注诺氟沙星药用95.01重量甲酸工业85.01.5体积甲醛工业36.737.41体积乙醇工业80.51体积活性炭药用1/21重量 操作步骤:依次向甲基化罐中加入诺氟沙星、甲酸、甲醛，加热至100，开始回流2小时；降温至80加入活性炭，再升温至100，回流半小时；降温至60，加入乙醇，搅拌5分钟，趁热压滤至中和罐，压滤渣送“三废”处理。3.2.2 中和工序原料名称规格含量（%）投料比备注甲基化反应液混合物1氨水自制13-15适量缓慢滴加 操作步骤:接甲基化罐溶反应液，搅拌，冷却，加入氨水，保持反应温度不超过45。当反应液pH值在7.0-7.5时，停止加氨水，静置1小时，离心，用去离子水洗滤饼pH值在6.06.5，继续离心3小时，检验，得甲基化物，理论收率99%（以诺氟沙星计），母液送“三废”处理。3.2.3 成盐工序原料名称规格含量（%）投料比备注甲基化物自制97.01摩尔甲烷磺酸工业99.01.05摩尔乙醇工业82.54.65重量乙醇工业951/27.8重量活性炭药用1/27.8重量 操作步骤:在成盐罐中加入甲基化物（含水量约7.9%），乙醇（82.5%），然后加入甲烷磺酸，升温至78，回流1小时；降温至60，加入活性炭，升温至78，回流1小时后，压滤至结晶罐；降温-10使之冷却结晶，离心分离，用95%的乙醇洗涤滤饼，检验，得成盐物，理论收率91.29%（以诺氟沙星计），压滤渣送“三废”处理，母液泵入粗品母液贮槽。3.2.4 精制工序原料名称规格含量（%）投料比备注成盐物自制98.01重量乙醇工业86.04.65重量乙醇工业951/27.8重量活性炭药用1/11重量 操作步骤:在精制罐中加入乙醇（86%）、成盐物，升温至45，使成盐物溶解后，再加入活性炭，升温至78，回流30分钟，压滤至结晶罐，降温-10使之冷却结晶，离心分离，用乙醇（95%）洗涤滤饼，母液回收至精母蒸馏岗位，滤饼自然风干，检验，得产品，理论收率88.24%（以诺氟沙星计），压滤渣送“三废”处理，母液泵入精品母液贮槽。3.2.5 粗品母液分馏工序将粗品母液贮槽中母液泵入分馏罐，常压分馏收集7780的馏分，当内温升至90时，停止分馏，乙醇回收率为79.94%（以95%浓度计），残液趁热放入甲基物回收结晶罐中，冷却后，用适量氨水中和至pH7.0-7.5时，停止加氨水，静置1小时，离心，用去离子水洗滤饼pH值在6.06.5，继续离心3小时，检验，得甲基物，回收率为2.0%（以甲基物投料量计），母液送“三废”处理。3.2.6 精品母液分馏工序 将粗品母液贮槽中母液泵入分馏罐，常压分馏收集7780的馏分，当内温升至90时，停止分馏，乙醇回收率为80.65%（以95%浓度计），残液趁热放入甲基物回收结晶罐中，冷却后，用适量氨水中和至pH7.0-7.5时，停止加氨水，静置1小时，离心，用去离子水洗滤饼pH值在6.06.5，继续离心3小时，检验，得甲基物，回收率为3.0%（以甲基物投料量计），母液送“三废”处理。 3.3 “三废”处理及综合利用 本生产工艺中产生的母液，主要含有甲酸铵、甲磺酸铵等氨盐类化合物，常压蒸馏浓缩出90%水分后，在燃料或助燃材料存在下，与压滤渣一起，在“三废”焚烧炉内，全部焚烧，完成无害化处理工作。3.4 质量标准3.4.1 原料的质量标准名称性状检测项目质量标准诺氟沙星类白色或淡黄色结晶粉末氟（%） 5.4（干品）干燥失重（%） 5.0 有关物质（%）1.0含量测定（%） 95.0（干品）熔点（0C） 218224甲酸 无色透明无悬浮物液体色度（Pt-Co） 20号含量（%） 85.0氯化物（%，以Cl计） 0.020硫酸盐（%，以SO42-计）0.05铁（%，以Fe计） 0.001甲醛无色澄清液体含量（%）36.737.4Fe含量（ppm）10甲烷磺酸 无色或浅黄色粘稠透明液体 含量（%） 99.0 Fe（ppm）10Cl（ppm）500SO42-（ppm）250色度 100号3.4.2 中间体的质量控制标准名称项目标准检验方法培氟沙星外观淡黄色结晶性粉末含量%97.0非水滴定法 水分25.0%（正批）干燥失重法 30.0%（回收） 甲磺酸培氟沙星粗品外观类白色或淡黄色结晶性粉末含量98.0%中和法湿度10.0%（正批）自然干燥失重法20.0%（回收）水分8.5% 干燥失重法3.4.3 产品的质量标准 品名：甲磺酸培氟沙星 规格：20Kg/桶 批准文号：（95）卫药准字X-277号 检验依据：WS-375（X-322）-95和95版中国药典相关规定3.5 工艺路线的国内外发展动态培氟沙星由法国Rogeobollon公司开发，1985年首先在法国上市，国内于1987年由湖北医药工业研究所率先研制，1991年批准生产。 目前，国内生产工艺主要采用诺氟沙星与甲醛、甲酸进行甲基化反应，加碱生成培氟沙星碱，经分离纯化后再与甲基磺酸在乙醇溶液中成盐制得甲磺酸培氟沙星的合成工艺。这种工艺的主要问题是产品收率不高，合成中产生大量碱性废水。 现有研究表明，多聚甲醛代替液体甲醛用于合成甲磺酸培氟沙星，减少了培氟沙星碱的纯化过程，去除了该步碱性废水的生成，有利于环保治理，原料利用率有所提高，通过工艺优化，总收率为91%，改进后的工艺经济、环保，适合工业化大生产。第四章 实习产品的技术经济指标和市场前景4.1各反应工段原辅料用量工段原料名称规格含量(%）投料比备注甲基化诺氟沙星药用95.01重量甲酸工业85.01.5体积甲醛工业36.7-37.41体积乙醇工业80.51体积活性炭药用-1/21重量中和甲基化反应液混合物-1-氨水自制13-15适量缓慢滴加成盐甲基化物自制97.01摩尔甲磺酸工业99.01.05摩尔乙醇工业82.54.65重量乙醇工业951/27.8重量活性炭药用-1/27.8重量精制成盐物自制98.01重量乙醇工业98.04.65重量乙醇工业951/27.8重量活性炭药用-1/11重量4.2 实习产品的技术经济指标 以每生产1甲磺酸培氟沙星为基准，用2016年市场估测原料价格，预测单耗成本如下：原料名称规格单耗（/）单价（元/）成本（元）诺氟沙星工业品0.79 1000791.27 甲酸工业品0.71 5035.62 甲醛工业品0.32 103.20 乙醇工业品1.80 814.38 活性炭工业品0.16 30.49 氨水/34%工业品0.48 31.44 甲烷磺酸工业品0.25 8019.69 纯化水17.12 117.12 合计：883.21 4.2 实习产品的市场价格目前，甲磺酸培氟沙星原料药的市场价格为3300元/千克，而生产1kg甲磺酸培氟沙星所需的原料总价格为883.21元，所以具有较好市场前景。商品：甲磺酸培氟沙星胶囊规格：6粒*2板价格：20.8元规格：6粒*2板价格：20.8元商品：甲磺酸培氟沙星片规格：0.2克*12片价格：10元商品：甲磺酸培氟沙星乳膏规格：10克价格：21元第五章 其他产品概述一替米沙坦中英文名称及基本信息中文名称: 替米沙坦中文别名： 4-2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基联苯基-2-羧酸英文名称： Telmisartan英文别名： 4(1,4-Dimethyl-2-propyl2,6-bi-1H-benzimidazol-1-yl)methyl1,1-biphenyl-2-carboxylic acidCAS号： 144701-48-4分子式： C33H30N4O2分子量： 514.622 替米沙坦药品用途高血压用于成年人原发性高血压的治疗。降低心血管风脸本品适用于年龄55岁及以上.存在发生严重心血管事件高风险且不能接受血管紧张素转换酶（ACE） 抑制剂治疗的患者，以降低其发生心肌梗死.卒中或心血管疾病导致死亡的风险。心血管事件的高风险包括冠状动脉疾病.外周动脉疾病、卒中、一过性脑缺血发作或伴有终末器官损 害证据的高危2型糖尿病（胰岛素依赖或非胰岛素依赖）病史。替米沙坦还可以与其他必要的治疗同 时使用（例如降压药物.抗血小板药物或降脂药）。不推荐替米沙坦与ACE抑制剂同时使用。3 替米沙坦原料药国内外生产企业厂家地址生产厂家湖南 威特药业有限公司 安徽 东芝堂药业(安徽)有限公司 重庆 重庆莱美药业股份有限公司苏州 苏州东瑞制药有限公司 常州 常州亚邦制药有限公司 湖