制药工程导论

,制药工程技术概论,葛兰素史克（GSK）行贿案,葛兰素史克简介 GSK的总部位于英国，分支机构遍布世界100多个国家，主要的研发中心位于英国、美国、西班牙、比利时和中国，建有约70家生产基地。 主要研发生产哮喘、抗病毒、抗感染、精神卫生、糖尿病和消化系统药物。 2012年，全球制药公司排名中，以全球331亿美元处方药销售排名世界第六。,2013年6月28日 湖南省长沙市公安局官网微博通报GSK(中国)投资有限公司有关高管人员涉嫌经济犯罪，正在接受长沙市公安机关调查 6月29日，葛兰素史克北京公司、上海公司的财务部门都被当地公安部门介入调查 7月11日，公安部专案组第二次赴沪实施抓捕，将葛兰素史克中国和另外一家旅行社工作人员共9人带走 ,在2004年和2010年间，葛兰素史克中国销售人员向医生提供演讲费、现金回扣、豪华晚宴和费用全包的旅游机会，以换取医生开具该公司产品的药方。 自2007年起GSK向超过700家旅行社和咨询公司转移资金规模高达30亿元人民币。 调查显示“黑金”约占三成。,葛兰素史克“出事”后不久，法国医药巨头赛诺菲被曝在2007年前后，借“研究经费”名义，向79家医院的503位医生行贿，总额超过169万元。 瑞士诺华制药也被前员工揭露，在北京地区销售1.3万元/支的“善龙”药时，曾被上级领导要求“用5万元买50支销量”，借“推广费”之名行贿医生。 近期，全球最大胰岛素生产商丹麦诺和诺德被指成为又一家受到中国监管部门调查的外资药企。 恒瑞医药去年在广西1亿元的收入有超过一半用于支付医药回扣。,延续近20年的以药养医行规摇摇欲坠，长期以来的销售模式也随之开始变更,网络营销，品牌药企绕不开的一道槛,制药工业的发展及特点 制药工程技术的作用及含义 制药工程专业教育发展状况 本章思考题,第一章 绪 论,1.1 制药工业的发展及特点,1.1.1 现代制药工业的发展,现代制药工业 -随着19世纪中期以后化学、生物、医学的等现代科学的发展而逐步形成。,制药工业生产的基本构成,按生产性质划分 按药物来源和生产技术划分,按生产性质划分,原料生产 制剂生产 中药制剂 西药制剂 中西药复方制剂,按药物来源和生产技术划分,化学合成制药 -由化工原料通过化学合成方法制取的药物 天然药物（中草药有效成分的提取） -从动植物中分离和提取有效成分 微生物发酵制药 -微生物发酵的方法产生抗生素及其他药物 生化制药及现代生物技术制药 -通过生物化学技术和现代生物工程技术生产药物,药物的研究历史,人们对化学药物的研究最初是从植物开始的 19世纪初，人们从植物中分离出了一些有效成分，如从鸦片中分离出了吗啡，从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁，从颠茄中分离出了阿托品，从茶叶中分离得到了咖啡因等。 19世纪末，染料化学工业的发展和化学治疗学说的创立，药物合成突破仿制和改造天然药物的范围，转向了合成与天然产物完全无关的人工合成药物，如扑热息痛、磺胺类药物等。,药物的研究历史,在20世纪初前后，由于植物有机化学的发展，根据植物有效成分的结构以及构效关系合成了许多化学药物，促进了药物合成的发展。 例如根据柳树叶的水杨苷和某些植物的挥发油中的水杨酸甲酯合成了阿司匹林和水杨酸苯酯；根据毒扁豆碱合成了新斯的明；根据吗啡合成了哌替啶和美沙酮。在这种情况之下，许多草药的有效成分成为合成化学药物的模型即先导化合物。,1940年，Woods和Fides抗代谢学说的建立，不仅阐明了抗菌药物的作用机制，也为寻找新药开拓了新的途径。例如根据抗代谢学说发现了抗肿瘤药、利尿药等。 根据天然化合物的构效关系，对其进行结构的简化或修饰，合成而来大量自然界不存在的人工合成药物。这些合成药物成为近代药物的重要来源之一。,药物的研究历史,进入20世纪50年代后，发现了氯丙嗪，使得精神神经疾病的治疗，取得了突破性进展；甾体类药物、维生素类药物实现工业化生产。 20世纪60年代新型半合成抗生素工业崛起。 20世纪70年代，该拮抗剂、血管紧张素转化酶（ACE)抑制剂和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的出现，为临床治疗心血管疾病提供了许多有效药物。,药物的研究历史,20世纪80年代初，诺氟沙星用于临床后，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药物的问世，被认为是合成抗菌药物发展史上的重要里程碑。 20世纪70-90年代，新试剂、新技术、新理论的应用，特别是生物技术的应用，使创新药物向疗效高、毒副作用小、剂量少方向发展，对化学制药工业发展有着深远的影响。,药物的研究历史,制剂学的发展,-西药为原料的制剂学已经经历了四个时期、四代制剂的发展进程实践阶段。 第一代制剂： -一般常规制剂，这个时期的特点是以工艺学为主，属技术工艺范畴，生产以手工为主，质量以定性评价为主。 第二代制剂： -一般缓释长效制剂，这个时期将单纯工艺学提到以物理化学为基础理论指导的水平，生产机械化为主，质量控制定量、定性结合。,第三代制剂： -控释制剂，其特点是制剂质量优劣，不仅要有体外的物理化学指标，而质量还应有制剂体内的生物学指标，既要解决体外的成型、稳定、适用方便、质量可控问题，又要解决体内的安全、有效问题。 第四代制剂： -靶向制剂，其特点是将有效药物通过制剂学方法导向病变部位，防止与正常的细胞做，以降低毒性，获得最佳治疗效果，这个时期是吧临床药学的知识和理论落实到剂型的设计与用药方案的个体化上。,制剂学的发展,各代制剂之间的关系,在相当长的时期内，不是后者完全代替、淘汰前者。 利用近期的发展成果提高一代、二代的水平，促进三代、四代的发展。 达到制剂研究的宗旨： -安全、有效、稳定、方便，使用药理想化、科学化，获得最佳治疗效果。,1.1.2 全球医药市场概况,医药市场增长状况 从世纪年代以来，世界医药市场每年以的速度增长，中国药品市场以20%左右的速度增长。 年世界医药市场为亿美元，年为亿美元，年已突破亿美元。远高于其它化学工业的增长水平。因此制药产业有着非常光明的前景。,制药企业面临的诸多挑战,大型药企主导药业并购 强强联合，强者愈强,1.1.3 我国现代制药工业的发展状况,发展趋势 -自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20%的发展速度递增。 ”八五“期间，则以年平均21%的速率递增 ”九五“期间，我国医药工业产值年平均增长为17%。,基本背景我国总体经济发展,我国现代制药的发展趋势,进入21世纪以来，增长速率仍保持良好的发展势头。 2002年 增幅18.8%，高出国民经济增幅10.8%，占我国GDP的3.2%。 2003年 医药行业整体依然保持稳定快速增长的势头，医药制造业工业总产值、销售收入、利润总额分别比上年增长20.22%、19.2%和25.85%。,我国现代制药的发展趋势,国家和个人的财富增长， 扩大医药市场的需求,2002-2007年，中国医药行业以20%复合增长率快速增长，在2008年超过1000亿美元。,纵观中国医药行业的子行业，医疗器械行业增长最快 中药产业是中国医药行业特有的一部分，它和西药产业有着很大的不同： 中药在中国有着悠久的历史，扮演着重要角色。中药市场占终端产品市场的三分之一 慢性病需要长期治疗，而中药被认为更安全而被广泛接受 最近原料行业也增长迅速，特别是受海外市场的需求的驱动,我国医药市场的驱动,存在的问题,相比于全球医药市场每年6%-7%的增长率，中国医药市场每年以两位数的比率高速增长，如今已成为世界上最大的医药市场之一。 然而，中国人均医药支出确处于很低的水平，主要因为： 1）农村的大量人口得不到高水平的医疗服务 2）中国现有的医疗体系决定了患者必需承担大部分的医疗费用（52%），“看病难、看病难”使人养成有病也不就医的习惯，这一定程度上阻碍了医药市场的发展。,处方药仍将保持其中在中国医药市场上的主导地位,处方药的销售额预计按照年复合增长率15%增长。 医院的药房一直以来占据者中国医药市场的主要市场份额。相比之下，非处方药市场份额较小，约占20%-30%（按零售价格计算）,非处方药处于初始阶段，预计将快速发展,药品零售业保持着健康的发展趋势且将持续增长。预计非处方药的市场份额在2015年将达到35%。 非处方药市场的发展很大程度是因为大型药品零售商的快速崛起。,（2）发展简况 药物的生产工艺在吸取国外先进经验的基础上，尽量采用国产原料，应用新技术、新工艺，研究开发适合国情的合成路线，使药品的生产技术、药品的产量和质量不断提高，生产成本不断下降。 某些药品的生产技术和质量达到了世界先进水平，如维生素c、维生素B6、卡托普利、依托泊苷等在合成方法上均有其独特之处。,基本统计,我国大中小规模的化学制药厂：5000余家 原料药范围：24大类原料药1783个 药剂品种范围：约4000种 排名世界前列的产品：青霉素、维生素c、维生素B，各占世界总产量的20%-30%。,世界卫生组织颁布的230个基本药物中，约有90%的品种在中国生产。,（3）发展特征,中国经济的快速发展已经使中国能支付高昂的药品研发费用（双十） 目前，以下3类企业在中国医药研究开发方面发挥着重要作用： 一流的国际制药企业 年轻的以研发为主的生物制药公司 一流的国有研发机构,（3）发展特征,多元融资渠道为医药研发开发活动提供了良好的资金支持： 风险投资 公开上市 政府基金 自我融资 约45%的公司完全专注或部分专注于抗癌药物的研究,中国制药领域的发展,1）中国现代制药工业的发展始于1949年，发展的重点是仿制药的生产： 开发了制药流程，并培训了大量技术工人 政府大力发展化学制药技术，为大众提供低成本的药品 20世纪80年代，中国已成为国际上化学原料药的供应商之一 2）中国凭借成本优势和巨大的市场机会吸引了大量的外包公司（节约成本25%-40%）,3）中国制药领域正朝着现代化的方向迈进 越来越多的原料药生产企业通过美国食品药品监督局（FDA）认证 4）竞争日益激烈，商品趋同化的现象与日俱增特别是在在整批生产的制药领域 制药厂需要低成本地提供大量产品，同时也面临越来越严格的质量监控 5）中国生物技术领域虽然仍落后于发达国家，但却发展迅速： 政府大力支持生物制药行业的发展 中国现有的生物制药公司,中国制药领域的发展,医药分销 集中于中药和非处方药领域,竞争激烈，市场上有7000多家分销商，其中80%是小型分销商 中国医药分销分公司平均净利率只有0.5%,1.1.4 现代制药工业的基本特点,(1)高度的科学性和技术性 现代化的仪器、仪表、电子技术和自控设备得到广泛的应用，无论是产品设计、工艺流程的确定，还是操作方法的选择，都有严格的科学要求，都必须用科学技术知识来解释，否则就难以生产，甚至造成废品，出现事故。 所以，只有系统地运用科学技术知识，采用现代化的设备，才能合理地组织生产，促进生产的发展。,(2)生产分工细致、质量要求严格 既有严格的分工，又有密切的配合。原料药合成厂、制剂药厂、中成药厂，还有医疗器械设备厂等。各自的生产任务不同，但必须密切配合，才能最终完成药品的生产任务。 在现代化的制药企业里，根据机器设备的要求，合理地进行分工和组织协作，使企业生产的整个过程、各个工艺阶段、个加工过程、各道工序及每个人的生产活动，都能同机器运转协调一致。,严格的质量要求,对产品质量的要求严格，以法律的形式确定 1）药品管理法 2）药品生产-药品生产质量管理规范（ GMP） 3)研制新药-药品非临床研究质量管理规范（GLP）和药品临床试验管理规范（GCP） 4)药品的经营流通-药品经营质量管理规范（GSP),生产技术复杂、品种多、剂型多 药品生产过程中，所用的原料、辅料和产品繁多，医药品种不仅繁多，而且要求高校、特效、速效、长效的药品纯度高、稳定性好、有效期厂、无毒、对身体无不良反应。 对产品的更新换代，特别是对保健、抗衰老产品的要求越来越强烈，疗效差的老产品被淘汰，新产品不断产生。,（4）生产的比例性、连续性 比例性由制药生产的工艺原理和工艺设施所决定。制药企业个环节、各工序之间，在生产上保持一定的比例关系式很重要的。如果比例失调，不仅影响产品的产量和质量，甚至会造成事故，迫使停产。 医药工业的生产，从原料到产品加工的各环节，大多是通过管道输送，采取自动控制进行调节，各环节的联系相当紧密，这样的生产装置，连续性强，任何一个环节都不可随意停产。,（5）高投入、高产出、高效益 制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业，而新药的开发需要投入大量的资金。一些发达国家在此领域中的资金投入仅次于国防科研，居其他各种民用行业之首。 高投入带来了高产出、高效益，某些发达国家制药工业的总产值已跃居各行业的第五至第六位，仅次于军工、石油、汽车、化工等。 它的高额利润主要来自受专利保护的创新药物，制药工业也是一个专利保护周期、竞争非常激烈的工业。,1.2 制药工程技术的作用及含义,1.2.1制药工程技术的地位和作用,1.2.2 药物科学、技术与工程科学的基本含义与相互关系,学科性质 制药技术是研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的药物工业生产途径的一门学科； 也是研究、选用适宜的中间体和确定优质、高产的药物生产路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产过程最优化的一门学科； 制药工程是将制药技术研究的成果工程化、产业化的技术实践。,科学、技术和工程是三个不同的对象，三种不同的社会活动；存在联系，也有本质的区别。 （1）从活动的内容和性质来看 科学活动-以发现为核心的活动 技术活动-以发明为核心的活动 工程活动-以建造为核心的活动,从“成果”的性质和类型来看 科学活动成果的主要形式： 科学概念、科学定律、科学理论以论文和著作的方式 是全人类的共同财富，是“公有的知识”而不是任何人可据为“私有”的知识。,技术活动成果： 主要形式是发明、专利、技术诀窍，它往往在一定时间内是“私有的知识”，是有“产权”的知识 工程活动成果： 主要形式是物质产品、物质设施，一般来说，它是直接的物质财富本身，除了公共工程的情况外，一般来说，作为工程活动的“成果”的“人工物品”不是“公有”的，而是“属于”某个特定的“主体”的。,（3）从“活动主体”、“社会角色”和“共同体构成”方面来看 科学活动的主角科学家 技术活动的主角发明家 工程活动的主角企业家、工程师和工人,（4）从对象的特性和思维方式的特性来看 科学的对象 带有一定普遍性和可重复性的“规律” 技术的对象 带有一定普遍性和可重复性的“方法”，（任何科学规律和技术方法都必须是可重复性的和普遍有效的） 任何工程项目都是一次性、个体性的项目。（青藏铁路、南京长江大桥）,（5）从制度方面来看 科学制度、技术制度和工程制度是三种不同的社会“制度” 有不同的制度安排、制度环境、制度运行方式和活动规范 有不同的评价标准和演化路径 有不同的管理原则、发展模式和目标取向,从文化学和传播学的角度来看 科学文化、技术文化和工程文化各有不同的内涵和特点： “公众理解科学”、“公众理解技术”和“公众理解工程”也是不能互相“替代”的，三者各有自己特殊的容、意义和社会作用。,相关的含义和术语,第一，“工程技术”的含义 ”科学技术“常常指“科学和技术”，“工程技术“不是指”工程与技术“而是指”工程化的技术“或是”在工程中适用的技术“ 第二，工程与企业相互关系 大多数工程的承担者常常是企业。,第三，工程活动的”单位“是”项目“，大的工程项目常常又被划分为许多”子项目“。（一个工程项目可能由一个或多个企业共同承担） 第四，工程与产业的关系。工程是”个体“概念，产业是”集合“或”整体“，是许多同类工程活动的总称。,相关的含义和术语,1）制药工程与制药技术紧密相连，很大程度上讲，制药工程的实施依赖于制药技术。 2）制药工程与技术作为一个整体进行阐述，主要是突出二者之间的不可分割性。,相关的含义和术语,制药工程与技术内容 药物工艺路线设计、评价和选择； 药物生产工艺优化； 制药设备及车间工艺设计。,1.3 制药工程专业教育的 发展现状,1.3.1 制药工程专业教育的产生 背景： 原有的由药学、工程和管理等院系分别培养，掌握单一学科门类知识的人才已不能适应现代制药企业对制药人才的需求。 现代制药业需要掌握制药过程和产品双向定位，具有多种能力和交叉学科知识，了解密集工业信息，熟悉全球和本国政策法规的复合型制药工程师。他们将集成各种知识，有效地优化药物的开发