帕金森病的诊断与治疗简介.ppt

2019/10/4,47-1,概 况,帕金森病（Parkinsons disease, PD） 震颤麻痹（paralysis agitans） 中老年常见神经变性病 1817年James Parkinson首报 近10年发病机制/治疗手段有长足进步 几个指南的出台,2019/10/4,47-2,PD临床特征,运动症状(DA神经元减少50%以上) 运动减少/运动不能 僵直 静止性震颤 姿势平衡障碍,非运动症状(累及胆碱能、肾上腺素能、5-HT、GABA) 精神：抑郁，焦虑，认知损害，幻觉，淡漠，睡眠紊乱 自主神经：便秘，血压偏低，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎 感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍,2019/10/4,47-3,帕金森病的诊断标准,运动减少： 随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度和幅度均降低 至少符合下述一项： (1)肌肉僵直； (2)静止性震颤4-6Hz； (3)姿势不稳（非原发性视觉、前庭功能、脑功能及本体感觉功能障碍造成） 还需要至少符合下列各项条件中3个或3个以上 (1)单侧起病； (2)静止性震颤； (3)逐渐进展； (4)发病后多为不对称性受累； (5)对左旋多巴治疗反应非常好(70-100%); (6)左旋多巴导致的严重的异动症； (7)左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上； (8)临床病床10年或10年以上,2019/10/4,47-4,排除非帕金森病的标准 帕金森叠加综合症 继发性帕金森综合症,2019/10/4,47-5,不可逆性神经变性病 并不是所有帕金森病样临床症状的病人都有同样的病理表现 多系统变性过程 神经病理改变存在于广泛的大脑区域多种临床症状（一般对左旋多巴有反应，但大部分可以没有） 在晚期PD，非多巴胺能临床特征掩盖了使用左旋多巴替代治疗有效的临床特征 考虑采用实验性的神经保护治疗,重新认识帕金森病,2019/10/4,47-6,Brank病理分级及意义,帕金森病早期病理改变并非始于黑质致密部 运动前期1：(延髓：IX,X运动神经背核，前嗅核；嗅球；中央网状带)嗅觉障碍 运动前期2：(延髓和脑桥被盖：尾状核、中缝核、基底前脑、蓝斑蓝斑下区复合体)睡眠，头痛、运动减少、情感 运动前期3：（中脑黑质致密部）色觉；体温调节、认知、抑郁、背痛 期4：四主症 期5：（新皮层）运动波动，频发疲劳 期6：（新皮层）错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,重新认识帕金森病,H.Brank et al.Neurology of Aging 24(2003)197-211 Neurology 2007;68:948-952,2019/10/4,47-7,病因、病机 早期临床症状学、早期诊断： 早期PD:H&Y 0.5-1.5级？ 嗅觉减退in 80-100%非痴呆PD病人 嗅觉率分辨鉴定 50无嗅觉，35重度，15中度 生物学标记的形成 临床特征的对症治疗 并非起源于黑质多巴胺的缺乏 开辟神经变性和神经保护性治疗途径,重新认识帕金森病,2019/10/4,47-8,1、帕金森病四主症的出现已是疾病病理分级的中晚期 2、帕金森病的非运动症状可能独立于运动症状发生且 早发于运动症状 3、帕金森病需要早期发现、早期诊断、早期治疗 4、帕金森病治疗目标不仅要缓解运动症状，还要治疗 非运动症状和预防运动并发症的发生。,重新认识帕金森病小节,2019/10/4,47-9,治疗,2019/10/4,47-10,指南的制定基础不同,2019/10/4,47-11,综合治疗,药物治疗 手术治疗 移植和基因治疗 康复治疗 心理治疗,左旋多巴 DR激动剂 MAO-B抑制剂 COMT抑制剂 金刚烷胺 抗胆碱药 神经保护治疗： 抗氧化剂 自由基清除剂 铁螯合剂等,胚胎黑质细胞移植 肾上腺髓质移植 基因治疗：TH基因、BDNF基因,丘脑损毁术（-刀，细胞刀） 苍白球损毁术 脑深部电刺激术(DBS),2019/10/4,47-12,药物治疗,首选、主要手段 效果：仅缓解症状 无法阻止疾病的进展，无法治愈 原则：最小剂量达到满意效果 保护性治疗 分类 症状性治疗,2019/10/4,47-13,用药原则,原则：剂量滴定、细水长流、不求全效 选药：病情、年龄、职业、经济 剂量：最小满意量，个体化 目标：延缓进展、控制症状 延长症状控制的年限 减少药物副作用和并发症,2019/10/4,47-14,保护性治疗,目的：延缓疾病发展、改善症状 时机：确诊即应用 药物： 司来吉兰+Vit E：延缓进展（9个月） 推迟L-dopa使用时间（DATATOP） 神经保护有？无？ 多巴胺受体激动剂：研究肯定 辅酶Q10：延缓疾病恶化（1200mg/d）,PD患者的神经保护和治疗选择 AAN循证回顾-2006,左旋多巴不会加速疾病的进程 没有一种治疗具神经保护作用 没有证据支持维生素或食物添加剂能够改善PD的运动功能 锻炼可能有助于改善运动功能 言语治疗可能有助于改善音量 没有一种手法治疗有助于PD运动症状的治疗,NEUROLOGY 2006;66:976982,2019/10/4,47-16,治疗帕金森病的常用药物,1、苯海索：安坦artane 2mg/片：中枢抗胆 碱作用震颤、强直都有效 2、金刚烷胺amantadine:非特异性NMDA受 体拮抗剂；拮抗多巴胺重吸收 3、美多芭(多巴丝肼):苄丝肼左旋多巴 (1:4),125/250 4、息宁(卡比多巴左旋多巴)sinemet CR Stalevo (卡比多巴左旋多巴+恩他卡朋),2019/10/4,47-17,5、盐酸司来吉兰(金司平)MAO-BI 5mg/片 5mg bid 6、雷沙吉兰 1mg qd 7、甲磺酸溴隐亭(受体激动剂) 2.5mg片； 1.25mg bid2.5mg bid-tid 8、a-二氢麦角隐亭(克瑞帕)：麦角类D1/D2受体 激动剂 20mg/片 5mg/d开始-30-60mg/d 9、比贝地尔(泰舒达)：50mg/片 12片d bid - tid 非麦角类D1/D2受体 -早期PD治疗,治疗帕金森病的常用药物,2019/10/4,47-18,9、普拉克索(森福罗)： 非麦角类D2/D3受体激动剂 0.25mg/片1mg/片 用法：0.125mg tid,一周后0.25mg tid 每周增加0.25mg;第7周为1.5mg tid 维持量(个体差异，经济) “睡眠发作，抗抑郁作用“ 10、罗匹尼罗Ropinirole : 非麦角类D2/D3受体激动 剂国内无 11、卡麦角林Cabergoline:长效麦角碱类选择性D2受 体激动剂国内无,治疗帕金森病的常用药物,2019/10/4,47-19,12、托卡朋：答是美：COMTI 100mg/片和- 200mg片 13、恩托卡朋：珂丹 COMTI 200mg/片与左 旋多巴合用 2001600mg 14、罗替高汀(Neupro贴膜制剂)：为非麦角类 D3/D2/D1受体激动剂,治疗帕金森病的常用药物,2019/10/4,47-20,症状治疗,早期PD治疗 中期PD治疗 晚期PD治疗,2019/10/4,47-21,早期PD治疗,定义：Hoehn-Yahr III级 用药时机：未造成心理或生理影响，暂缓用药 影响日常生活和工作能力，开始治疗 老年前（65y）, 且不伴智能减退 选药原则 老年（65y），或伴智能减退,2019/10/4,47-22,65y,且不伴智能减退,DR激动剂 司来吉兰或加用Vit E 复方左旋多巴+COMT抑制剂 金刚烷胺和/或抗胆碱能药：震颤明显而其他抗PD 药物效果不佳时选用抗胆碱能药 复方左旋多巴：、方案不佳时加用 有认知功能减退，因特殊工作要求改善运动症状者首选,2019/10/4,47-23,65y，或伴智能减退 复方左旋多巴：首选 DR激动剂 必要时加用 MAO-B抑制剂 COMT抑制剂 苯海索：慎用，尤其是老年男性 严重震颤/严重影响日常生活可用,2019/10/4,47-24,抗胆碱能药,苯海索（安坦）：12mg，tid 其他： 开马君、苯甲托品、东莨菪碱 环戊丙醇、安克痉等选用 注意： 无震颤患者一般不用 老年患者慎用 狭角型青光眼及前列腺肥大者禁用,2019/10/4,47-25,金刚烷胺,用法：50100mg，23次/日，末次在4pm前 效果：对少动、强直、震颤有改善 对异动症有帮助 注意：肾功不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病慎用 哺乳期妇女禁用,2019/10/4,47-26,复方左旋多巴,（美多巴、息宁） 用法：初始量62.5125mg，23次/日， 据病情渐增至疗效满意且无副反应 餐前1h或餐后1.5h服用 注意 活动性溃疡慎用 狭角型青光眼、精神病禁用,2019/10/4,47-27,DR激动剂,首选药物：已达成共识 机制：避免对纹状体突触后膜DR“脉冲”样激动 预防或减少运动并发症 用法：小剂量开始，渐增至满意疗效且无副作用 副反应：与L-dopa类似 症状波动和异动症发生率低 体位性低血压和精神症状发生率高,2019/10/4,47-28,DR激动剂,转换剂量为:=10:1:100:60,麦角类受体激动剂由于纤维化问题正淡出市场,2019/10/4,47-29,左旋多巴 激动剂 苹果 s 梨,2019/10/4,47-30,国外已上市DR激动剂,卡麦角林(cabergoline) 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole) 罗替戈汀(rotigoline) 麦角乙脲(lisuride) 阿朴吗啡(apomorphine),2019/10/4,47-31,MAO-B抑制剂,司来吉兰（司吉宁） 用法：2.5mg，bid，早、中午服用 避免晚间服用，免致失眠 注意 胃溃疡慎用，禁与SSRI合用,2019/10/4,47-32,COMT抑制剂,恩托卡朋(entacapone) 或托卡朋 用法：100200mg,tid,po 1600mg/d 与复方左旋多巴合用，单用无效 副作用：腹痛、腹泻、头痛、多汗、口干 转氨酶增高、尿色变浅 临床试验：早期与复方左旋多巴预防或延 迟运动并发症发生？,雄性SD大鼠单侧黑质纹状体中注入6-OHDA后，恩他卡朋与L-dopa联用的效果 恩他卡朋与L-dopa的早期联用可以减少异动症的发生并能降低其严重程度,动物研究,Marin C. Mov Disord, 2006, 21: 646653.,2019/10/4,47-34,中期PD治疗,(Hoehn-Yahr 级) 早期DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗，中期症状改善不明显者，添加复方左旋多巴 早期已用低剂量复方左旋多巴者，症状改善不明显，宜酌增剂量，或添加DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺或COMT抑制剂,2019/10/4,47-35,晚期PD治疗,(Hoehn-Yahr 级) 特点：临床表现复杂 药物副作用与疾病自身进展交织 应对乏术！ 早期治疗正规治疗十分重要 总体要求 继续改善症状 处理运动并发症和非运动症状,2019/10/4,47-36,改善症状,2019/10/4,47-37,症状波动治疗,药物选择：复方左旋多巴+长半衰期DR激动剂或COMT-I 或增加MAO-B抑制剂 增加服药次数：总剂量不变，增加L-dopa次数，减少单次剂量 改用控释片：延长L-dopa作用时间，剂量对应增加2030% 饮食治疗：减少全天蛋白摄入或重新分配蛋白饮食 严重“关期”：阿朴吗啡iH或连续给予L-dopa/DR激动剂（试验中） 手术治疗：最后手段,2019/10/4,47-38,异动症治疗,减少L-dopa用量 L-dopa单药治疗者：先合用DR激动剂，渐减L-dopa剂量 加用COMT抑制剂（头12d内异动症会加重，需减L-dopa） L-dopa剂量敏感者：改用水溶制剂，停用控释片 连续输注DR激动剂或L-dopa：可同时改善异动症和症状波动 临床试验进行中 金刚烷胺：文献报道有效，可试用 手术治疗：最后手段,2019/10/4,47-39,PD患者的运动波动和异动症治疗 美国指南-2006,2019/10/4,47-40,减少异动症的药物疗效,其他药物的研究，包括右美沙芬、咪唑克生、美金刚、奈比隆、喹硫平、瑞马西胺、利鲁唑、沙拉左坦、他伦帕奈、bupidine、istradefylline不符合入选标准,AAN Practice ParameterNeurology 2006;66;983-995,47-41,建 议,可以考虑对合并症状波动的帕金森病患者使用金刚烷 胺来减少异动症（C级证据） 尚无足够证据支持或反对氯氮平减少异动症的疗效 （U级证据） 氯氮平潜在的毒性包括：粒细胞缺乏 、癫痫发作、 心肌炎、体位性低血压，使用时需监测白细胞数量,AAN Practice ParameterNeurology 2006;66;983-995,2019/10/4,47-42,PD非运动症状,神经精神障碍 自主神经功能紊乱 跌倒 睡眠障碍,2019/10/4,47-43,精神障碍,减量或停用：抗胆碱能药、金刚烷胺 司来吉兰、DR激动剂 渐减L-dopa：上述措施无效 对症处理：上述措施无效或PD症状加重 认知障碍和痴呆：胆碱酯酶抑制剂 幻觉和谵妄：氯氮平、奥氮平 抑郁：SSRI 易激惹：劳拉西泮、地西泮,2019/10/4,47-44,自主神经功能障碍,便 秘：增饮水、高纤维食物；停抗胆碱能药 乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶 泌尿障碍：减少晚餐后饮水；试用外周抗胆 碱能药（奥昔布宁、托特罗定、莨菪碱） 位置性低血压：增加水盐摄入；睡眠时抬高 头位不要平躺；弹力袜、忌快速起立 -肾上腺素能激动剂米多君 告知：食物、高温和用力会降低血压,2019/10/4,47-45,姿势反射障碍/冻结/慌张步态,姿势反射障碍：无有效治疗 预防：姿势反射障碍多见于体位变换时 冻结和慌张步态 药物无效，调整L-dopa或DR激动剂剂量 调整重心、摇摆身体走路、踏步走、大步 走听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体 必要时拐杖、三角架或轮椅，做好防护,2019/10/4,47-46,睡眠障碍,表现：失眠、不宁腿综合征、周期性肢动症 夜间PD症状相关的失眠：加用L-dopa控释片 DR激动剂或COMT抑制剂 异动症相关失眠：减少睡前L-dopa剂量 服用司来吉兰或金刚烷胺者：减量或停用 特发性失眠：短效镇静剂 不宁腿综合征和周期性肢动症：DR激动剂 增加睡前L-dopa控释片、小剂量氯硝西泮,2019/10/4,47-47,手术治疗,效果：对震颤和/或肌强直疗效较好 对姿势、步态异常、平衡障碍无明显疗效 方法：神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS） 靶点：苍白球内侧部、丘脑腹中间核和丘脑底核 丘脑底核DBS对震颤/强直/运动迟缓/异动症疗效显著 适应症：早期药物治疗显效，长期疗效减退，且出现异动症者 禁忌症：PD叠加综合征 注意：手术仅改善症状,不能根治,术后仍需用药,可减少剂量 早期PD、药物疗效显著者，不宜手术,2019/10/4,47-48,建 议,可考虑采用丘脑底核（STN）DBS来改善PD患者的运动症状、减轻症状波动和异动症，减少抗PD药物用量（C级证据），患者须知晓DBS的风险和益处 尚无足够证据对苍白球内侧部（GPi）和丘脑腹中间核(VIM）的DBS能否有效减轻PD患者运动并发症、减少抗PD药