《恶性肿瘤的化疗》.ppt

恶 性 肿 瘤 的 化 疗,韩明勇 山东省立医院肿瘤中心,Estimated Numbers of New Cancer Cases (Incidence) and Deaths (Mortality) in 2002,90年代初，癌症是城市第一死因， 农村第二死因。,2002,Whole Globe Cancer : Incidence 1090 万 Death/ y 670万 Prevalence 2460万 Colorectal Cancer : Incidence 102万 Death /y 53万 Prevalence 280万 （WHO, 2002）,恶性肿瘤的治疗方法,手术治疗 放射治疗 化学治疗 生物治疗 介入治疗 射频治疗 冷冻治疗 激光治疗,化 疗 发 展 史,50年代 合成CTX及5-Fu 有效抗肿瘤药物的合成 第二个里程碑,60年代 肿瘤细胞动力学 药代动力学 大部分目前所用的抗癌药已发现 急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈,20世纪40年代 氮芥治疗淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端,化 疗 发 展 史,70年代 DDP和ADM进入临床 肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟 第三个里程碑,80年代 生物反应修饰剂；抗药性的探索； 5%肿瘤患者可治愈,90年代 新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现； 生物治疗；基因治疗；疗效进一步提高,肿 瘤 内 科 治 疗 的 水 平,可以根治的肿瘤（治愈率 30%） 绒癌 睾丸肿瘤 何杰金淋巴瘤 淋巴瘤 横纹肌肉瘤 儿童急性白血病 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤,可延长生存时间（治愈率 30%） 急粒 成人急淋 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤,姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 多发骨髓瘤 慢粒慢淋,肿 瘤 内 科 治 疗 的 水 平,（1）术后放化疗 乳癌 睾丸癌 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤 乳癌（期） 肺癌（ A） 卵巢癌 （3）不能手术的先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸癌 卵巢癌 （4）放化疗同时进行 尤文氏瘤 肺癌 （5）化疗与BRM结合 NHL 胃癌 子宫颈癌 肺癌 大肠癌,综合治疗可提高疗效,化 学 治 疗 的 临 床 应 用,诱导化疗 ：对晚期肿瘤病人的基本治疗， 除此之外无其他替代手段。 目的：减少并发症，改善生活质量， 延长生存期。,辅助化疗： 原发肿瘤经手术或放疗控制后 给予的全身化疗。 目的：消灭可能存在的微小转移灶， 防止肿瘤复发，转移,化 学 治 疗 的 临 床 应 用,新辅助化疗：对临床表现为局限性肿瘤，可 用局部治疗手段（手术或放疗） 者，在之前先行化疗。 目的：使局限肿瘤缩小， 降低临床分期； 缩小手术范围，提高手术切除率； 消灭可能存在的微转移灶； 了解化疗对肿瘤的敏感性。,化 学 治 疗 的 临 床 应 用,给药途径 1. 静脉给药 2. 腔内注射 胸腔、心包、腹腔、脊髓腔、膀胱内 恶性积液、 CNS肿瘤、膀胱癌 3. 动脉插管 肝动脉、颈动脉、锁骨下动脉 所辖区域肿瘤 4. 肌内注射 5. 口服 6. 其他 瘤内注射或制成油膏外用,化 疗 适 应 征,以内科治疗为主，疗效较好，有的可达根治的肿瘤 已有播散多发转移的实体瘤 癌性胸腹和心包积液 某些癌症所致的上腔静脉压迫症、呼吸道梗阻、颅内压增高 先期化疗后可手术的肿瘤 根治术后辅助化疗 介入化疗可提高疗效的,化 疗 禁 忌 征,造血功能低下，WBC3500-4000，ANC1800，PLT万 严重恶液质，估计生存期月 肝、肾、心、肺等重要脏器功能严重障碍 妊娠期和哺乳期妇女（终止妊娠或哺乳者除外） 感染，体温大于38 严重电解质紊乱,化 疗 注 意 事 项,诊断明确 个体化治疗 随诊观察 注意药物不良反应,化 疗 药 物 分 类,1. 烷化剂 HN2 CTX CCNU 2. 抗代谢药 5-Fu MTX Ara-C 3. 抗癌抗生素 ADM BLM MMC 4. 植物药 VCR VP-16 Taxol 5. 铂类 DDP CBP L-OHP 6. 激素类 三苯氧胺 甲孕酮 7. 其他类 DTIC HU,（一）根据性质和来源,化 疗 药 物 分 类,抑制二氢叶酸还原酶 MTX 抑制胸苷酸合成酶 5-FU 干扰嘧啶核苷酸合成及代谢 磷乙酰门冬氨酸 （PALA） 4. 抑制嘌呤核苷酸合成 6-MP 5. 抑制核苷酸还原酶 羟基脲（HU） 6. 抑制DNA多聚酶 Ara-C,影响核酸（DNA及RNA）生物合成,（二）根据对生物大分子的作用,化 疗 药 物 分 类,烷化剂 HN2 与DNA起烷化作用的抗生素 MMC 起烷化作用的植物药 农吉利碱 产生自由基而破坏DNA结构的抗生素 BLM 作用于拓扑异构酶引起DNA断裂者 CPT 与DNA结合的金属化合物 DDP,（二）根据对生物大分子的作用,直接破坏DNA并阻止其复制,化 疗 药 物 分 类,放线菌素类 ACD 色霉素及光辉霉素类 蒽环类 ADM 人工合成的DNA嵌入剂 米托蒽醌,嵌入DNA中干扰核酸合成,（二）根据对生物大分子的作用,化 疗 药 物 分 类,干扰微管蛋白形成 VCR 干扰核蛋白体功能 三尖杉酯碱（HRT） 影响氨基酸供应 L-门冬酰胺酶（ASP） 调节体内激素平衡 各类激素,（二）根据对生物大分子的作用,影响蛋白质合成的药物,化 疗 药 物 分 类,抗代谢类药物和有丝分裂抑制剂 特点：. 仅对细胞周期某一时相起作用 . 只对增殖细胞敏感 . 对细胞周期时间和倍增时间较短、 增殖比率较大的肿瘤有效,（三）根据对细胞增殖动力学的影响,细胞周期特异性药物（CCSA） ：,化 疗 药 物 分 类,CCSA 4. 药物作用与时间呈正相关 5. 剂量反应曲线是一条渐近线,D,R,化 疗 药 物 分 类,烷化剂和抗肿瘤抗生素 特点：1. 对细胞周期中各个时相均有作用 2. 对增殖细胞和非增殖细胞均有杀伤能力 3. 对增殖比率较小、缓慢生长的肿瘤亦有 一定疗效,（三）根据对细胞增殖动力学的影响,细胞周期非特异性药物（CCNSA）：,化 疗 药 物 分 类,CCNSA 4. 药物作用与剂量成正相关 5. 剂量反应曲线是一条直线,D,R,联合化疗目的,增加疗效 减低毒性 减少耐药性,联 合 化 疗 原 则,单独应用时对该肿瘤有效 药物的毒性不同 药物的作用机制不同 药物疗效有相加或协同作用 选择各药物的最佳剂量和用法,化疗药物的不良反应及防治,影响不良反应发生的因素 1. 特定的药物 DDP ADM IFO 2. 药物的剂量 DDP ADM PYM 3. 给药的方案 CAF NP TA 4. 给药的途径 IV IVDRIP PO 5. 患者的易感因素,化疗药物的不良反应及防治,药物外渗 ADM、MMC、HN2、VCR等,预防： 注射点选择 （前臂近心侧静脉） 深静脉插管化疗,处理： 停止化疗 抽吸残留药物 相应的解毒药 局部止痛消炎（激素），冰敷或热敷， 抬高患肢， 理疗，外科治疗。,化疗药物的不良反应及防治,胃肠反应 1. 恶心呕吐 急性 延迟性 先期性 DDP（40mg/m2） CTX（1g/m2） Ara-C（1g/m2 ）， ADM（60mg/m2） MTX（1.2g/m2）,预防及处理：化疗前给予抑制5-HT3受体的药物 皮质类激素 镇静剂 非药物治疗,化疗药物的不良反应及防治,胃肠反应 2. 腹泻与便秘 -Fu、MTX、Ara-C、VCR,处理：止泻剂、缓泻剂 对症支持、纠正水电解质紊乱 预防感染,化疗药物的不良反应及防治,胃肠反应 3. 粘膜炎 抗代谢类药(MTX、5-Fu、Ara-C）， 抗生素类（ADM、ACTD、MMC）， 植物碱类（VCR、VDS、VP-16）及大剂量烷化药,预防：保持口腔卫生和营养 处理：清洁（生理盐水、碳酸氢钠） 润滑（水或油性润滑剂） 镇痛（粘膜覆盖剂、抗酸剂、利多卡因等） 继发感染者抗炎治疗,化疗药物的不良反应及防治,骨髓抑制 最常见 T1/2 WBC 6-8h PLT 5-7d RBC 120d,预防： 化疗药物及剂量 处理： G-CSF类药物刺激骨髓造血细胞 输注血小板 预防感染 加强支持治疗,化疗药物的不良反应及防治,肝脏毒性 大剂量MTX、CTX、亚硝脲类、长春碱类、 鬼臼毒类、DTIC等 多以ALT升高为主，可逆,处理：停药、调整药物及剂量 保肝对症支持治疗 定期查肝功能,化疗药物的不良反应及防治,心脏毒性 蒽环类（ADM 累积量550mg/m2 、柔红霉素DNR） 气促、心悸、心律紊乱或充血性心衰,处理：调整化疗方案、停药 对症治疗 心电图检查,化疗药物的不良反应及防治,肺毒性 BLM、MTX、BCNU、CTX 弥漫性肺间质浸润和片状浸润、肺纤维化,预防：控制药物总剂量 BLM300mg 密切观察、X线、肺功能检查 处理：及时停药 皮质激素、抗感染、对症支持,化疗药物的不良反应及防治,肾及膀胱毒性 DDP、MTX、亚硝脲类、CTX、IFO、MMC,预防： 全面评价，选择合适药物 处理： DDP 水化、利尿 大剂量MTX 予CF解救 IFO mesna预防膀胱出血,化疗药物的不良反应及防治,神经毒性 长春碱类、DDP、5-Fu、MTX等,处理：密切观察、及时调整药物剂量 及时停药 鞘内用药掌握剂量，谨防外渗,化疗药物的不良反应及防治,皮肤毒性 脱发 TXL、ADM、CTX 皮肤色素沉着 ACD、MTX、5-FU、BLM等 皮肤增厚、角化 BLM,处理：避免日晒、停药后可恢复,化疗药物的不良反应及防治,过敏反应 L-ASP、BLM、TAXOL 型变态反应，给药后一小时内发生。 荨麻疹、支气管痉挛、焦虑、心衰、休克,处理：用药前做皮试， 给予皮质类激素，抗胆碱药， 备有急救设备(氧气、气管插管人工气囊、 苯海拉明 50mg、肾上腺素1:10000溶液、氢化 可的松250mg）,化疗药物的不良反应及防治,远期毒性 1. 性腺机能障碍 不育、闭经 烷化剂（HN2、CTX、亚硝脲类、马利兰、马法兰等） 2. 骨 骨折、骨骼疼痛、骨质疏松 3. 第二肿瘤 停止治疗后2-10年，高峰在5年左右 烷化剂、亚硝脲类 最常见：急非淋 骨肉瘤、膀胱癌、乳腺癌等少见,处理 正确掌握化疗适应症 避免不适当长期维持治疗 合理制定和选择化疗方案,实体瘤的近期疗效标准,CR PR NC PD,（complete response） 完全缓解 （partial response） 部分缓解 （no change）无变化 （progressive disease）进展,实体瘤的近期疗效标准,可测量的病变 不可测量的病变 骨转移 （可估价的病变）,CR 可见病变完全消失 所有症状、体征完全消失 X线及扫描等检查， 1个月 4周 原有病变完全消失 4周,NC 肿块缩小 50%， 病情无明显变化 4周 ， 病变无明显变化 或增大 25% 肿瘤大小估计增大 25% ， （至少8周后评价） 减少 50%,PD 一个或多个病变 新病灶出现或原有病变 原有病灶扩大及/或 增大25%， 估计增大 25% 新病灶出现 或出现新病变,PR 肿块缩小50% 肿瘤大小估计减少50% 溶骨性病灶部分缩小。 4周 4周 钙化或骨病变密度减低， 4周,肿瘤药物治疗的新途径,光化学治疗 Photochemotherapy，PDT 生物体光敏效应 光敏物质 血卟琳衍生物 （HPD） 适当波长的光 红光（630nm） 分子状态的氧 单线态氧（ 1O2）,优点： 选择性好 可重复性强、不受其他疗法的限制 耐受性好 缺点： 穿透力不深 光敏副作用 导向光敏疗法 HPD-McAb 新型光敏剂,肿瘤药物治疗的新途径,诱导分化治疗 不杀伤肿瘤细胞，诱导其分化为正常或接近正常细胞 急非淋 骨髓不典型增生综合症 小剂量阿糖胞苷 维甲酸,肿瘤药物治疗的新途径,基因治疗 运用基因操作方法将外源遗传物质导入靶细胞,类化学疗法 基因工程药物或信息药物 TNFTIL,2. 生物反应调整疗法 调整、刺激或提高宿主全身或局部的抗肿瘤免疫力 而间接杀灭肿瘤细胞 基因工程疫苗,3. 宿主保护疗法 保护宿主细胞或促进其增生以提高宿主对大剂量放 化疗的耐受 GM-CSF骨髓干细胞,肿瘤药物治疗的新途径,肿瘤导向治疗 利用一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的物质选择性地运送到肿瘤部位，以提高治疗效果 Herceptin HER-2/neu,肿瘤药物治疗的新途径,抗肿瘤生物反应调节剂（BRM） 增强机体抗肿瘤的免疫反应，消除机体免疫功能的障碍，直接或间接杀伤肿瘤 主动 被动 继获性 恢复,化学合成类 左旋咪唑及其衍生物 微生物来源者 卡介苗 植物来源 植物血凝素 生物制品或基因重组产物 干扰素、TNF 多糖类 香菇多糖、茯苓多糖 分化诱导剂 维甲酸类 抗体及其交联物 抗抑制性T细胞抗体 肿瘤抗原及其疫苗,案例一 IV期非小细胞肺癌病人,病例简介: 男, 1938年生，67岁,2001年十月:胸部感染后咳嗽3月，伴逐渐加重的劳力性呼吸困难， 过去几周内数次咯血， 静止时气急。 Performance status 2 检查：右肺塌陷。非吸氧状态氧饱和度88。,支气管镜检查显示: 肿瘤阻塞右主支气管， 组织学检查: 低分化非小细胞肺癌 CT 显示: 右主气管阻塞，导致右肺塌陷 (T3/4), 左上叶转移灶 (M1),案例一,案例一：Baseline CT Scans,案例 1 治疗缓解,病人接受了四个周期的健择联合顺铂方案的治疗 第一周期后有显著的症状和 影像学缓解。,肺癌化学治疗的进展,目前第三代化疗药物广泛用于临床。国际上有随机对照临床研究将第三代新药（泰索帝、健择、泰素）与最佳支持治疗（BSC）比较,1.化疗对晚期NSCLC生存期的影响,1.Shepherd FA , J Clin Oncol. 2000;18:2095-2103. 2. Ranson M , J Natl Cancer Inst.2000;92:1074-80,不同药物与最佳支持治疗(BSC)的比较（1）,不同药物与最佳支持治疗(BSC)的比较 （2）,Anderson H , British Journal of Cancer 2000;83:447-53 The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group.,结果显示这些药物单药或联用BSC优于单用BSC，这说明化疗可以延长晚期肺癌患者的生存期,2. 化疗方案的选择,NSCLC的化疗迄今仍以含铂方案为主。患者MST增加1.52.0月，1年生存率提高10，6678的症状得到改善。 目前仍然是以铂类为基础、联合第三代化疗的两药方案 ，疗效较好，毒副反应较少。,不同第三代药物与铂类联用的两药方案研究结果,1.Kelly , J Clin Oncol 2001;19: 3210-3218 2.Schiller, N Engl J Med. 2002;346:92-8 3. Fossella ,J Clin Oncol. 2003;21: 3016-3024.,Kubota等 ASCO2004, #7006研究结果与毒副反应,虽然这些方案的疗效与毒副反应之间存在一定的差异，但是未发现某种化疗方案具有明显优势。,两药方案与单药方案比较,1Proc ASCO 21:1a (A #2), 2002; 2Proc ASCO 21:291a (A #1162), 2002; 3Proc ASCO 21:291a (A #1163), 2002,3.化疗药物数对化疗疗效的影响,三药和两药联合方案的比较,1Proc ASCO 20:308a, 2001; 2Proc ASCO 20:225a, 2001; 3Proc ASCO 21:292a, 2002; 4Proc ASCO 21:302a, 2002,两药方案优于单药方案，有较高缓解率、生存期 与两药方案比较，三药方案毒性增加，但是未能提高生存期。,IIIB期NSCLC “DDP/Pac” “DDP/Gem”和“Pac/Gem” 非铂方案疗效比较（EORTC 08975）,DDP/Pac DDP/Gem Pac/Gem P值 OR% 31 36 27 PFS (月) 4.4 5.6 3.9 (0.08) MST (月) 8.1 8.8 6.9 1yr OS (%) 36 33 27 (0.09) Van Meerbeeck et al. (EORTC), ASCO 2001, A-1228,4.含铂与非铂方案的比较,Toxicity DDP/Pac DDP/Gem Pac/Gem No pts. 159 160 161 Gr 4 neutropenia 8.8 10.6 8.1 Gr 4 thrombocytopenia % 0.6(1) 11.3(36)* 1.9(6) Gr 3 nausea % 6.3 9.4 3.1* Gr 3 vomiting % 8 13 5* Gr 3 sensory neurotoxicity % 2.5 0.6 0.0 Gr 3 febrile neutropenia % 1.9 2.5 1.2 N of Toxic deaths 2 0 4 *p 0.05 Van Meerbeeck et al., (EORTC), ASCO 2001, A-1228,EORTC 08975 毒副反应,2005年ASCO年会关于含铂与非铂方案在NSCLC中的疗效、毒性比较,P. A .Kosmidis , Proc Am Soc Clin Oncol. 2005; 23: 621s. Abstract 7000.,历年来含铂方案与非铂方案的疗效比较结果不一，总的来讲第三代含铂与非铂方案的比较，疗效相近但是毒性反应较低。,捷克肺癌研究组: 随机 III期临床试验比较 健择+顺铂 vs 健择+卡铂,随 机 分 组,健择 1200 mg/m2 x d1&8 顺铂 80 mg/m2 x d 1 Q 3 wks,研究终点 1 毒性 2 疗效 (缓解率 & 生存期),病人情况 IIIB / IV期 KPS 70 先前未接受 化 /放疗 器官功能 & 骨髓储备 正常,Zatloukal et al; Proc ASCO 21:307a (A #1225), 2002,健择 1200 mg/m2 x d1&8 卡铂 (AUC 5) x d 1 Q 3 wks,随机分层,IIB v IV, KPS 80 M v F, Site,5.“顺铂”还是“卡铂”？,捷克肺癌研究组: 随机 III期临床试验比较 健择+顺铂 vs 健择+卡铂,Zatloukal et al; Proc ASCO 21:307a (A #1225), 2002,顺铂应用较早，被广泛使用，但胃肠道和肾毒性较大 卡铂胃肠道毒性低，但血液毒性大 卡铂适用无法耐受胃肠道反应或肾功能欠佳的患者。门诊化疗可选用卡铂,6. NSCLC的二线化疗,1999年美国FDA批准泰索帝单药治疗铂类化疗失败的晚期非小细胞肺癌，泰索帝目前被认为NSCLC二线治疗的金标准。,Shepherd FA , J Clin Oncol. 2000;18:2095-2103,Camps C , Lung Cancer. 2003;41:S5. Abstract O-2.,为减少泰索帝的毒副反应，有学者对泰索帝每周方案与三周方案进行疗效与毒性的比较,三周方案的缓解率与每周方案类似，每周方案的毒副反应(特别是中性粒细胞下降方面)小于三周方案 因此在临床过程中，我们对于一般情况欠佳或高龄患者可以选用泰索帝每周方案。,Pemetrexed（培美曲赛） 与泰索帝的疗效比较,Hanna N , J Clin Oncol. 2004 May 1;22 (9):1589-97.,pemetrexed （培美曲赛） 与泰索帝的毒性比较,与泰索帝相比，pemetrexed疗效相似，但在毒性反应上要小，2004年已授美国FDA批准pemetrexed 用于NSCLC的二线治疗,70岁的患者PS评分均为0或1分，化疗前各项器官功能指标均在正常范围,Langer CJ, J Natl Cancer Inst 2002; 94:173-181,比较70岁与70岁两组晚期（期与期）NSCLC患者接受铂类联合化疗的临床结果,7、老年病人（ 70岁）的化疗,高龄但一般情况较好的NSCLC患者可以耐受含铂化疗，年龄不是限制化疗的唯一因素。,G vs GCb in PS=2 NSCLC Patient A prospective randomized phase II study,P.A. Kosmidis, ASCO2004,#7058,8. 对PS2病人的化疗,就临床受益，TTP, MST和1年生存率来说，GCb并不优于G单药，且毒性较大。,ECOG 1599:紫杉醇/卡铂 vs 健择/顺铂 在PS 2的患者中的随机II期临床研究,W.J.Tester et al, ASCO2004, A#7055,随 机 分 组,健择 1000 mg/m2 x d1，8 顺铂 60 mg/m2 x d1 Q 3 wks,病人情况 N=103 PS 2,紫杉醇 200 mg/m2 卡铂 AUC 6 Q 3 wks,W.J.Tester et al, ASCO2004, A#7055,ECOG 1599:紫杉醇/卡铂 vs 健择/顺铂 在PS 2的患者中的随机II期临床研究,一般状况较差（PS=2）的患者可以考虑选用化疗。 另外需要说明的是，由于肿瘤本身造成PS差的患者使用化疗的益处较佳 非铂方案可以适用于一些一般情况欠佳的老年患者,MVP-3 MVP-6 n=155 n=153 ORR 31% 38% TTP 5 月 5 月 SURVIVAL Median 6 月 7 月 p=.40 Smith et al. JCO 19: 1336, 2001,随机临床试验 MVP x 6 vs MVP X 3,9.晚期NSCLC的化疗周期以及时间,TC x 4 To Progresion n=114 n=116 CYCLES 4 4 ORR 21% p=n.s. SURVIVAL Median 7.8 mos p=n.s. 1-yr, 2-yr 32%,15% Socinski et al. Proc ASCO 20: 309a, 2001 (Abst 1232),随机临床试验 TAXOL/CARBO x 4 vs TO PROGRESSION,化疗的最佳周期仍有待进一步研究。并非化疗周期越长，患者得益越多。,10.化疗联合靶向药物治疗初治晚期NSCLC,TALENT 和 TRIBUTE,安慰剂 Gemzar+Cisplatin 6 cycle,Erlotinib 150mg/day Gemzar+Cisplatin6 cycle,TRIBUTE R.S. Herbst et al, ASCO2004, A#7011,1059 pts 初治 PS 0,1,Erlotinib 150mg/day Paclitaxel+Carboplatin6 cycle,安慰剂