浅谈肿瘤的前世今生.ppt

浅谈肿瘤的前世今生,肿瘤内一科 张炜炜,流行病学,卫生部2008年中国卫生事业发展情况统计公报： 癌症死亡居 中国城市（166.97/10万）和 农村（156.73/10万）居民死因的首位。 2008年中国卫生事业发展情况统计公报,流行病学,癌症正在成为新世纪人类的第一杀手！ WHO 2007年数据：全球新发恶性肿瘤患者超过1200万人，其中发达国家约540万，发展中国家约670万。估计当年死于这一疾病的人数为760万 预期到2050年全球每年新发生的癌症病例将达2700万，死亡 1750万。在发展中国家癌症总数将增加73，发达国家增加29,中国恶性肿瘤现状,70/90年代的两次大规模调查： 19731975年三年死因回顾调查 19901992年三年死因回顾调查 结果：20年中，我国肿瘤的死亡呈明显上升趋势，调查死亡率由70年代的84.58/10万上升到90年代的94.36/10万 据文献报道*，中国的癌症发病率为293.3/10万，其中男性为374.1/10万，女性为214.1/10万,4,* N Engl J Med 2005;353:1124-34,病因学,吸烟 放射线和紫外线 化学致癌物 慢性疾病 微生物感染 营养因素 内分泌失调 免疫抑制 物理因素致癌 饮食习惯 遗传因素 其它,5,除遗传以外的致癌因素,恶性肿瘤的人群分布,年龄 恶性肿瘤可发生在任何年龄，但不同的恶性肿瘤其高发年龄不同，一般随着年龄增长，癌症死亡率上升，老年人发生癌症的危险性最高。 性别 恶性肿瘤在男女间发病率有所不同，除女性特有肿瘤外，通常为男性高于女性，其中尤以消化道癌症及肺癌、膀胱癌为甚。 婚育状况 生育、哺乳等造成的生物学和内分泌变化可能与之有关。 种族 不同种族间某些癌症的分布可能不同。例如：鼻咽癌多见于中国的广东方言人群；恶性黑色素瘤多见于白种人。,6,长岛恶性肿瘤现状,恶性肿瘤的排名：甲状腺癌、直结肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌。 大多数甲状腺癌患者都处于富碘区域，是否与高碘有关，目前证据尚不充足。滤泡样甲状腺癌及未分化型甲状腺癌与低碘有关，提倡均衡饮食，甲状腺癌患者应低碘饮食。 胃癌及直结肠癌在胶东地区均为高发，可能与过多摄入盐有关。直结肠癌中绒毛状及管状腺癌为癌前病变。需及时切除及随访。 慢性乙肝患者需控制乙肝病毒复制，预防肝炎-肝硬化-肝癌三部曲。,7,* N Engl J Med 2005;353:1124-34,知己知彼 百战不殆,1.发病机制 2.预防及筛查:重中之重，及早发现，根本治疗。 3.确诊及分期 4.个体化治疗及心理建设：关乎患者生活质量。 5.随访及复查：及时监测，防患于未然。,肿瘤的定义和发生机制,肿瘤细胞是正常细胞在多种外因包括物理性、化学性和生物性因素长期作用下在基因水平上发生了质变，从而具备了异常过度活跃增殖的特性。这种增殖不符合生理的要求，也不受正常调控机制的控制。 我们常说的“肿瘤”即指由这种“异常”细胞发生失控性生长引起的一组疾病，其发生发展往往有一个较长的时间过程。,9,肿瘤细胞 正常细胞,癌基因和抑癌基因,癌基因 指能在体外引起细胞转化、在体内诱导肿瘤的基因 在正常情况下，这些基因处于静止或低表达的状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，又称为原癌基因 当受到致癌因素的作用被活化并发生异常时，则可导致细胞癌变 癌基因的激活途径：点突变、基因扩增、基因易位等 抑癌基因 是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因,10,肿瘤细胞诱导的异常新生血管形成,肿瘤血管新生,肿瘤发展的五个阶段,肿瘤的扩散方式 直接蔓延 转移 淋巴道转移 血道转移 种植性转移,肿瘤在临床上的不同表现，为了防治肿瘤，可分为以下五个阶段 癌前阶段。细胞已发生一定改变，但仍然不是癌，可以双向发展 原位癌(一般称为0期)。细胞刚刚发生恶变(例如上皮层) 浸润癌(一般用T代表)。细胞已由发生的部位向深处(如黏膜下)浸润 局部或区域性淋巴结转移(一般用N代表)。细胞由发生的组织沿淋巴管转移到淋巴结 远处播散(一般用M代表)。指肿瘤细胞随血流，转移到远处器官,血道转移,肿瘤分类和命名原则,肿瘤的分类 按肿瘤的生长特点和对身体的危害性分类：分为良性、恶性和介于良恶性之间的交界性肿瘤或交界瘤。 按肿瘤的组织来源分类：分为上皮组织肿瘤、间叶组织肿瘤、淋巴造血组织肿瘤、神经组织肿瘤、性索和生殖细胞肿瘤、胚胎残余器胚基组织肿瘤、神经内分泌肿瘤以及来源未定肿瘤。 肿瘤的命名 一般命名法 良性肿瘤，按“部位+组织来源+瘤”，例如阴茎乳头状瘤。 恶性肿瘤，如为癌（carcinoma），按“部位+组织来源+癌”，例如膀胱移行细胞癌；如为肉瘤（sarcoma），按“部位+组织来源+肉瘤”，例如腹膜后脂肪肉瘤 特殊命名法： 冠以“恶性”，例如恶性黑色素瘤。 结合大体及形态特点，例如乳头状囊腺癌； 冠以分化程度，如胚胎性横纹肌肉瘤； 冠以人名，如何杰金淋巴瘤。,最常见的上皮组织肿瘤,上皮组织包括覆盖上皮、腺上皮和导管上皮，由此发生的肿瘤最为常见。人体的恶性肿瘤大部分来源于上皮组织，故癌对人体的危害最大。 良性上皮组织肿瘤：乳头状瘤、腺瘤、纤维腺瘤、多形性腺瘤、息肉状腺瘤 恶性上皮组织肿瘤（癌）：鳞状细胞癌、基底细胞癌、移行细胞癌、腺癌,良性肿瘤,恶性肿瘤,肿瘤患者的临床处理流程,15,治疗决定,临床表现,肿瘤诊断,治疗意向,病理学/分子学检查,CT等影像学检查,肿瘤分期/分级/分型,生物化学检查,体格检查,16,恶性肿瘤的组织病理学分级,恶性肿瘤的病理分级是病理学上根据肿瘤细胞的生长方式及分化程度而划分的，通常分为3级 级：表示细胞分化较好，也称为“高分化”，即细胞比较成熟，接近于正常成熟细胞； 级：称为“中分化”，即分化好和分化差的细胞各占一定比例； 级：称为“低分化”，即多数为未分化细胞，细胞很幼稚，生长很活跃 一般来说，病理分级可以代表肿瘤的恶性程度，级表示恶性度低，级表示恶性度高,17,肿瘤的TNM分期,TNM 国际抗癌联盟(UICC)建立了一套国际上能普遍接受的分期标准，即TNM系统。 它根据以下三项指标对肿瘤进行临床分期TNM（或又称治疗前临床分期CTNM）；病理分期（手术后病理分期），又称为PTNM分期 原发肿瘤的大小及范围（T） 局部淋巴结受累情况(N) 肿瘤远处转移情况（M） 对某一恶性肿瘤而言，T分为四级，N分为三级，M分为二级。这样，TNM就有24个组别。原位癌为0期，有远处转移的为期。不同期别的生存率差别显著。,18,肿瘤病人的身体状态评分,病人一般状况评分 - ECOG 和卡氏评分,目前抗肿瘤的主要途径,20,局部治疗,系统性治疗,免疫治疗,通过免疫系统抑制和杀伤肿瘤细胞,肿瘤病人的多学科治疗,不可切除的肿瘤,恶性肿瘤多学科治疗模式,传统模式-术后放化疗,又称辅助放化疗(adjuvant therapy) 术后放化疗消灭可能存在的微小转移灶，提高外科治疗的治愈率 术前化放疗，又称新辅助化放疗(neo-adjuvant therapy) 目的是降低肿瘤负荷和及早控制远处转移灶。目前研究比较成功的有卵巢癌、骨肉瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌。原来不能手术和本来不宜手术的病人，在放化疗后变为可以手术。 放疗和化疗同时进行（同步/序贯） 不宜外科治疗如原来就是多发或已经广泛播散的病人，应以内科治疗为主。在比较局限时可适当配合区域性放疗。 化放疗加生物/免疫治疗 生物反应调解剂(BRM)，可改善抗肿瘤免疫力。另外，根据病人的受体、基因过度表达研制的单克隆抗体和新药，配合化疗，近几年被认为是抗肿瘤治疗一大突破。,22,治疗的基本概念流程,根治切除 姑息治疗,姑息治疗,抗肿瘤药物治疗,24,1.化疗药物：对增殖活跃的肿瘤细胞有杀伤作用，主要副反应为消化道反应及骨髓抑制。 2.抗血管生成药物：改善肿瘤畸形乏氧的血供，可抑制肿瘤生长，与化疗药物同用，有协同作用。可有骨髓抑制，如阿帕替尼，甚至有出血倾向，如贝伐珠单抗。 3.靶向药物：根据患者特有的靶点，有的放矢。 4.免疫治疗：除去CTL4的刹车键，增强自身免疫疾病；副反应为免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎，严重者可致死。 5.激素治疗：可用于激素相关的肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌。 误区：化疗药物反应重，不愿应用，目前长效止吐药及长效升白针可以明显减轻化疗副反应。 靶向药物及免疫治疗均有不同的副反应，甚至重于化疗。 常规治疗失效后可有选择性参加临床试验，目前抗肿瘤的研发突飞猛进。,药物治疗-细胞毒药物分类,白消胺 胞嘧啶 依托泊甙 伊立替康 卡莫司丁 阿糖胞苷 替尼泊甙 拓扑替康 左旋门冬酰胺酶 苯丁酸氮芥 长春花碱 柔红霉素 依托泊苷 羟基脲 铂类 氟尿嘧啶 长春新碱 沙利度胺 环磷酰胺 甲氨蝶呤 长春地辛 异环磷酰胺 吉西他滨 紫杉类 美法仑 培美曲塞 阿霉素 丝裂霉素,烷化剂/铂类 /蒽环类,抗代谢剂,有丝分裂抑制剂,拓扑异构 酶抑制剂,其他,细胞毒药物的抗肿瘤途径,抗肿瘤可能途径 促进细胞死亡 抑制细胞生长 诱导细胞分化,化疗的抗癌作用 利用肿瘤细胞与正常细胞的不同特点, 发挥选择性的细胞毒作用,Haskell CM. Cancer Treatment. 4th ed. 1995;32.,细胞有丝分裂周期,G0期,TIME,M期(细胞分裂),G2 期(DNA合成后期),S期(染色体复制),G1 期(DNA合成前期),化疗的作用机制,抗代谢类,S (2-6h),G2 (2-32h),M (0.5-2h),烷化剂、铂类 蒽环类,G1 (2-h),G0,长春碱类,有丝分裂抑制剂,紫杉类,细胞周期水平,细胞毒药物的作用部位,铂类,烷化剂,多功能化合物,通常高反应性,半衰期短 特别是通过对鸟嘌呤的烷化和干扰DNA复制 / RNA转录起到细胞毒的作用 细胞周期非特异性药物 常与其他药物联合治疗肿瘤 主要毒性包括骨髓抑制,肠粘膜增生抑制,口腔溃疡,免疫抑制,脱发,注射局部靡烂等 禁忌症:严重骨髓抑制和对药物高敏者,取代DNA/RNA 复制所需的关键代谢物分子，破坏其功能。 同代谢物质竞争性结合在关键酶的催化位点。 同代谢物质竞争性结合在关键酶的调节位点。 主要作用于处于细胞周期的染色体复制期（S期）的细胞,抗代谢类药物,长春碱类 阻止微管蛋白聚集，抑制微管形成；诱导微管微管解聚 紫杉类 抑制微管双聚体装配成微管；抑制微管去多聚化过程而使微管稳定;与其他化疗药物的给药顺序不同,可能疗效和毒性不一样,有丝分裂抑制剂,干扰转录过程，阻止RNA合成的药物 如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等,其他类,Blum RH. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;35,37.,其他类抗肿瘤药物,沙利度胺 羟基脲 左旋门冬酰胺酶,粘膜炎 恶心/呕吐 腹泻 膀胱炎 不育 肌痛 周围神经炎,脱发 肺纤维化 心脏毒性 局部反应 肾功能衰竭 骨髓抑制 静脉炎,化疗的常见毒性反应,按发生早晚分类： 即刻反应，如 过敏性休克，心律失常，注射部位疼痛 早期反应(1周内) ，如 恶心，呕吐，发热，膀胱炎 中期反应(1-3周内)，如 骨髓抑制 延迟反应(数月内) ，如 皮肤色素沉着，心肌损害，肺纤维化，肝毒性，肾毒性,常用化疗药物的毒副作用,药物 毒副反应 顺铂 恶心、呕吐；肾功能损害；耳毒性；神经毒性(输注时间过长时) 长春地辛 白细胞减少；神经毒性；脱发；恶心、呕吐；便秘 卡铂 血小板减少；白细胞减少 奥沙利铂 神经毒性 依托泊苷 白细胞减少；恶心、呕吐；神经毒性； 厌食；脱发 异环磷酰胺 白细胞减少；血小板减少；贫血；恶心、呕吐；出血性坏死； 心/肝/肾功能损害；厌食 长春瑞滨 血小板减少；白细胞减少；脱发；恶心、呕吐；便秘 吉西他滨 轻度骨髓抑制，皮肤红疹；流感样症状 紫杉醇 骨髓抑制；周围性神经病变；高敏反应；脱发；关节痛 多烯紫杉醇 骨髓抑制；严重水钠储留；皮肤红疹； 伊立替康 迟发型腹泻（用药24小时后发生），恶心呕吐，中性粒细胞减少,骨髓抑制是大多数常用化疗药物的剂量限制性毒性。,毒性反应的分级和处理,对症支持 生长因子的应用 化疗药物的减量 药物解救,NCI CTC 毒性分级,化疗禁忌症,明显衰竭，恶液质 骨髓功能低下 重要脏器功能不全 严重感染，高热，电解质紊乱 胃肠梗阻,37,传统化学药物治疗的现况,大多数实体肿瘤的药物反应率均在20-30% 传统化疗药物治疗对肿瘤细胞的攻击是相对非选择性的 原发或继发抗治疗肿瘤细胞亚群的出现可产生耐药 针对同一种肿瘤类型、同一部位的肿瘤，不同的病人采取同样的药物获得的疗效可能不同 毒性和疗效的平衡,联合化疗一般都包括两类以上作用机制不同的药物，其目的就是要在提高疗效的基础上，尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常组织的耐受性。,其他药物,细胞因子 GM-CSF，白介素2，干扰素(I- , II类)，TNF，集落刺激因子 病毒为载体的基因治疗 免疫调节剂 卡介苗, 左旋咪唑，奥曲肽（有一定的抗增生作用） 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 正常情况下由单核巨嗜细胞，内皮细胞，成纤维细胞，中性粒细胞产生 控制循环血液中中性粒细胞的数量在进行骨髓抑制性治疗的实体瘤患者中改善中性粒细胞减少症，降低感染的发生。,激素类药物,激素补充作用 (例：雌激素，孕激素，雄激素) 去势作用 (例：卵巢切除，睾丸切除) 竞争作用 (例：抗雌激素类，抗孕激素类，抗雄激素类) 抑制作用 (例：芳香化酶抑制剂，黄体生成素释放激素类似物),Kiang DT. Current Cancer Therapeutics. 3rd ed. 1998;88-90.,调节激素作用于细胞核或细胞浆激素受体的活性，并诱导mRNA 合成 / 蛋白质合成 / 细胞功能改变;主要用于乳癌,前列腺癌或子宫内膜癌;也可用于副癌综合症,作用机制,Nucleus,P13K,AKT,STAT,mTOR,Transcription Factors,Cell proliferation,Angiogenesis,Metastases,Survival/ Apoptosis,VEGFR,PDGFR,EGFR,贝伐单抗,VEGF,EGF,Ramicurimab,TKI,TKI,CCI-779 RAD001,靶向药物,EGFR的激活促进肿瘤生长,Akt, protein kinase B; DAG, diacylglycerol; ERK, extracellular signal-related kinase; JAK, Janus kinase; MEK, mitogen-activated protein kinase kinase; MKP1, MAPK phosphatase-1; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; PKC, protein kinase C; PLC, phospholipase C; PTEN, phosphatase and tensin homolog; STAT, signal transducers and activators of transcription,Lee J, Moon C. Exp Biol Med 2011; 236: 375389,mCRC中EGFR表达水平高达90%,1. Arteaga C. Semin Oncol 2003;30(suppl 7):314; 2. Saif MW. Expert Opin Investig Drugs 2010;19:357369,SCCHN,NSCLC,Colorectal,NSCLC, non-small-cell lung carcinoma; SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck,药物耐药机制,细胞增殖动力学与耐药 肿瘤细胞群中一般只有部分细胞处于增殖周期，增殖活跃。多数肿瘤细胞处于生长平台期，对化疗药物不敏感。 生化因素 不能转化成药物的活性形式 肿瘤细胞使得药物失活 降低药物的摄取;增加排出; 增加DNA损伤的修复: MDR, BAL-2高表达, BAX低表达等 药理因素 血供不足,乏氧环境,药物相互作用使得药物转运到肿瘤不足,敏感性( + ),敏感性( - ),治疗有效者 从抗肿瘤中受益,个体化的综合治疗,分子生物学特性检查,1,2,2,为适当病人选择适当的治疗途径,3,治疗无效者 有毒副作用 无生存受益 延迟了有效治疗的开始,RECIST标准的比较,客观缓解率 ( Objective Response Rate, ORR) = CR + P