生产工艺变更研究技术指导原则(征求意见).ppt

生产工艺变更研究技术指导原则（征求意见）解读及研究、申报应对策略和疑难问题解析,目录,上篇：CFDA开展生产工艺核对的目的及思路 一、 CFDA开展生产工艺核对的目的 二、 CFDA开展生产工艺核对的思路解析 中篇：生产工艺变更研究技术指导原则解读及应对策略 一、指导原则（征求意见）的特点 二、工艺变更研究的应对策略及难点问题 三、工艺变更申报资料的编写技巧 下篇：生产工艺变更研究、申报常见及疑难问题解析 一、政策法规及普适性问题 二、中药问题,上篇 CFDA开展生产工艺核对的目的及思路,一、 CFDA开展生产工艺核对的目的,（一）工艺变更呼唤法制与科学 1.工艺变更的乱象 （1）药机商利益绑架 （2）图省事，随意更改 （3）降成本，不顾质量 （4）升标准，对标变更 2.许可缺失，有法无依 （1）唯标准论，只批标准，不批工艺，大多数上市药品无批准工艺证明文件，只有申报资料的工艺，何以为变？ （2）直接导致对工艺变更的监管长期无法落实,公告内容：一、药品生产企业承担药品质量安全的主体责任，必须严格按照食品药品监督部门批准的生产工艺组织生产。药品生产企业改变已批准的生产工艺，必须经过充分的研究和验证，并按照药品注册管理办法的有关规定提交药品注册补充申请。 GMP：第一百六十八条 每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批注的工艺为依据。 第二百四十条 企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。,药品注册管理办法 第八章 补充申请的申报与批准 第一百一十条 变更研究新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附属中载明事项的，应当提出补充申请。 大多数已上市药品的生产工艺从未作为批准证明文件或附件下发给企业或当地监管部门，企业至多也只有申报工艺，何为批准的生产工艺？没有批准的生产工艺，难以界定工艺变更，对工艺变更的监督有法无依，难以落实。,3.无罪推理原则的失败，变更的科学性与严肃性受到挑战 （1）极少依法申报； （2）极少开展系统性评估和研究； （3）极少考虑药品质量和患者利益。,（二）沉重的历史责任和紧迫的政治任务 1.药品安全是天大的事，小行业大责任 最严谨的标准、最严格的监管 最严厉的处罚、最严肃的问题 2.历史垃圾不清除，中国制药难发展 （1）偷工减料、掺杂使假、虚假宣传、药价虚高、低水平重复、恶性竞争、劣币驱良币的风气盛行； （2）急功近利，目光短浅，创新动力严重 不足，假创新、真骗钱现象普遍，以科技创新实现经济增长转型困难重重； 3.破旧立新，引到行业回归正途，拉动内需，扩大国产药品医疗市场占有率 4.蓄势待发，窥视国际市场，从数量效益向质量效益转型，从仿制药大国向创新药强国迈进，急需中国制药核心技术,（三）筑基础阶段基本完成，GMP逐步背景化 中国制药进入到了后GMP时代 1.GMP认证全部下放各省； 2.修订药品管理法两证合一； 3.GMP将成为药品生产企业全部质量行为的平台和背景，不再占据制药行业的核心地位；,（四）回归药品质量的本质属性，具体品种风险管控凸显化 药品质量的本质属性： （安全有效）/质量可控 2.GMP保证药品质量的功能： 质量可控/（防止污染交叉污染混淆差错） 3.如何实现GMP的保障功能： （1）质量源于设计，风险源于设计缺陷 质量设计的核心：处方和工艺 （2）质量实现于整个生命周期的管控，风险隐藏于任何环节上的漏洞 质量实现的基础：处方和工艺得到正确的执行 4.GMP与品种融合，监管将依托GMP，结合具体药品的特性实施对具体品种的风险管控。,二、GFDA开展工艺核对的思路分析,（一）由盲目转为慎重 1.公告内容官僚主义严重，行业反映强烈 停产、按假药查处 2.现行法规不支持公告做法，强行推进会引火烧身 药品注册管理办法 第八章 补充申请的申报与批准 第一百一十三条 修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出审核意见后，报送国家食品药品监督管理局审批，同事通知申请人。,药品注册管理办法附件4-药品补充申请注册事项及申报资料要求的内容： “一、注意事项， （一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项： 7.改变影响药品质量的生产工艺。” 工艺变更的补充申请条件：影响药品质量的工艺变更 行政审批形式：补充申请 批准机关：国家食品药品监督管理总局 工艺变更是否申报补充申请企业具有决定权！,公告内容： “生产工艺变化对药品质量不产生影响的，药品生产企业应按照药品注册管理办法附件4第18项提出补充申请” 附件4第18项 其他 有驳法理，行政要求不成立！,3.历史包袱沉重，监管难辞其咎 （1）批准的工艺无踪可寻，何来对比研究； （2）原有标准制定不合理，何以研究； （3）唯标准论横行多年，疏于工艺监管，因果显露。 2007年之后才进行注册现场核查，之前只是材料审批 4.全面开展工艺核对的条件尚不成熟，欲速则不达 （1）仿制药一致性评价占用监管和社会资源，工艺核对已无资源可用 （2）多部法规尚在修订，工艺变更管理方式尚不确定 药品管理法、药品注册管理方法、上市许可人制度 （3）化药思维监管中药步入死胡同，中药监管方向不明 5.机构改革削弱药品监管力量，权威统一的监管体系难以确立，日常监管无以立足,（二）政治需要，核对工作迫在眉睫 （三）缓和矛盾，稳中求进 1.尽早启动，明确态度，先登记，后核对 生产工艺登记表模板（征求意见稿） 2.小步慢走，分步实施，风险优先，法律先行 药品注册管理办法（修订稿）： 第五章上市后变更与延续 第九十四条 上市后变更管理是指上市药品注册批件及附件载明信息的变化和生产、质控、使用条件的变化，食品药品监管部门通过补充申请、备案或年度报告等方式进行管理。 3.摸着石头过河，边核对，边调整，不断优化监管策略 4.分类处置，不搞一刀切 5处方工艺一起核 6.仿制药一致性评价与工艺核对可同时进行，研究成果共享 7.绝不放松审评标准 8.企业是药品质量的主体责任人（新修订的药品管理法将予以确立）,中篇 生产工艺变更研究技术指导原则解读及应对策略,一、指导原则（征求意见）特点,（一）一个不明白 1.征求意见稿内容 中药： “工艺变更可分为三类：类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药品的吸收、利用不会产生明显的影响” 化药： “本指导原则对所述及的变更划分为三类： 类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响” 类变更基本不影响药品质量，但仍然要申报补充申请。,2.药品注册管理办法 第八章 补充申请的申报与审批 第一百一十三条 修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出审核意见后，报送国家食品药品监督管理局审批，同时通知申请人。 附加4-药品补充申请注册事项及申报资料要求的内容： 一、注册事项， （一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项： 7.改变影响药品质量的生产工艺。 “改变影响药品质量的生产工艺”的才需要申报补充申请 不影响药品质量的工艺变更到底应不应该申报补充申请？ A.不需要 B.需要申报备案 C.需要补充申请,（二）两个难题 1.对比研究的原工艺确认难 （1）无批准工艺，申报工艺是否可以当做批准工艺使用？ （2）无申报工艺，如何开展比对研究？ （3）申报工艺非常简单，不具有参比性，如何比对？ （4）申报工艺本身就存在问题，无法实现质量目标，如何比对？ （5）经历了不同阶段的多次变更，均未补充申请，又无申报工艺，与哪个阶段的工艺比对？ （6）再注册工艺是否可以认为是批准的工艺？,2.研究用样品选择难 中药： 研究用样品的选择原则，中试以上规模样品，生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3-6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。 化药： 生产工艺变更后产品与变更前产品 原研产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。 （1）指导原则的假设前提是现工艺为批准工艺，拟变更为新工艺，正叙 （2）现实的情况是现工艺为多次变更后形成的工艺，从未申报批准过，原工艺就是个“传说”，倒叙,（三）三个不变 1.已上市化药/中药变更研究技术指导原则（一）的效力不变 中药：本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市中药的卫生处工艺变更研究，是对已上市化药/中药变更研究技术指导原则（一）相关内容的补充和完善。 化药：仍未能尽述的化学药物原料药、化学药物制剂生产工艺变更情况、前提条件、研究验证工艺等，应参照已上市化药/中药变更研究技术指导原则（一）的要求执行。 2.坚持保证药品的安全性、有效性和质量可控性的原则不变 中药：已上市中药工艺变更研究的基本原则：“安全、有效、质量可控”原则，申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究，并向药品监督管理部门提出补充申请。 化药：全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。 中药变更分类的区别： 化药：变更安全、有效、质量可控 中药：变更药用物质基础、吸收利用安全、有效、质量可控,3.以化学药品监督的方式和方法监管中药的思维不变 征求意见稿： 根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，工艺变更可分为三类：类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药品的吸收、利用不会产生明显的影响；类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。 如果质量标准对药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准的研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。以尽可能通过检验反映变更前后产品质量的一致性。,中药质量判定特点： 工艺变更是否改变药性？包括单味饮片和成药。改变了药性即改变了中药的安全性和有效性。判断是否改变药性的依据是：看、闻、尝、试（简单的物理性状测试，如水试、火试等；临床反映，望、闻、问、切）。 安全性的可检测性较高，有效性的可检测性较低； 有效性的定性检测保障性较高，定量检测的保障性较低。,（四）中药变更指导原则的四个不确定 1.变更程度不确定 药材前处理的变更分类，类变更 （1）不含热敏性、挥发性成分的药材或原粉增加瞬间高温灭菌处理步骤。 （2）不含热敏性、挥发性成分的药材变更粉碎的方法、设备等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。 （3）变更提取用饮片的大小、性状等，但对提取得率及药用物质无明显影响。 （4）多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎，如单独粉碎的出粉率均较高，且变更前后的出粉率、粒度等变化不大。,2.变更分类标准不确定 （1）工艺变更分类原则。工艺变更可分为三类：1类变更属于微小变更，其变更属于中度变更，其变更不会引起要用物质基础的改变，对药物的吸收，利用不会产生明显的影响；2类变更属于中度变更，其变更对要用物质的基础改变或对药物的吸收利用有影响，但变化不大；3类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收，利用可能产生影响。是几类变更不取决于变了什么，而是取决于变更对药用物质基础和吸收利用的影响，所以余姚研究数据才能确定。 （2）中药产生工艺变更分类，对于本指导原则中规划分为2类或3类变更的，如果有充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用不会产生影响，则可按照1类变更要求进行研究，对于本指导原则中划分为1类变更的。如果研究数据显示变更对药物的物质基础或吸收利用可能产生影响，则应按照2类或3类变更要求进行研究。 （3）中药生产工艺变更分类，“包括但不限于以下变更内容”,3变更事项研究项目不确定 （1）概述，如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性，有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导的原则的要求进行变更研究。 （2）以上市中药工艺变更研究的基本原则，中药生产工艺变更研究可以根据产品特点采用合适的质控方法，如（特征图谱），溶出度检查等。 （3）中药生产工艺变更分类，本指导原则所列举各类变更的具体情形是基于对中药变更研究的一般考虑，仅供参考。生产企业应结合产品特点开展相应研究。研究对象不同，研究内容也有所区别。 本指导原则中列举的工艺变更情形主要是用于普通中药制剂，对于处方含毒性药材，生活性强烈火安全窗较窄的中药应根据实际情况进行相应研究。 （4）复杂性 由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析 对于成分复杂的中药制剂而言，工艺变更对药品质量的影响往往难以客观评价。保持生产工艺与确证性临床试验用样品的生产工艺一致，是保证上市药品的药用物质与临床实验用样品一致，进而保证药品安全、有效的重要方法。,中药工艺变更特点：药用物质基础不明确工艺复杂变化影响不确切质量标准的质量属性代表差=药学研究难度大,4.申报审批结果不确定 正因前面的不确定性，审批人员也无法明确判断企业的研究资料是否足以支持其变更的合理性，导致审而不批的现象将大量出现，甚至发补大量的BE或者临床试验补充申请。,（五）化药指导原则思路较清晰,（六）研究的系统性,局部变更、整体变更、关联变更 中药： 以“质量源于设计”的思路和理念开展生成工艺变更研究，对可能影响中药质量的因素进行设计和控制，药品生成企业应重视设计的科学性，发挥研究的主动性，研究建立全面、系统质量风险管理体系。 中药所含化学成分通常比较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制保证。 对已上市的中药生产工艺变更要充分考虑可能带来的风险，任何一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全，有效及质量控制生产不良的影响，应加强系统研究和评估。,化药： 全面、综合评估生产工艺变更第一药品安全性、有效性和质量可控性的影响 药品研制和生产个环节是紧密相关联的，生产工艺某一方面变可能对药品的安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。当全体研究结果尙无法准确判定变更对产品的影响时，需进一步研究、综合评估生成工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。这也是变更研究工作的出发点。,（七）延展性,中药： 本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。 关联变更的而研究原则，当生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。 化药： 本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在有充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。,二、工 艺 变 更 研 究 的 应 对 策 略 及 难 点 问 题 （ 一 ） 摸 底 调 查 ， 明 确 变 史 研 究 项 目 1 从 哪 来 的 ？ 如 何 确 定 变 更 的 起 始 点 （ 1 ） 此 前 的 申 报 工 艺 首 次 申 报 工 艺 、 补 充 申 请 （ 工 艺 变 更 、 标 准 变 更 ） （ 2 ） 法 定 质 量 标 准 的 制 法 （ 中 药 ） （ 3 ） 现 行 工 艺 演 变 过 程 的 各 阶 段 节 点,2 变 更 了 什 么 ？ 如 何 确 定 变 更 事 项 工 艺 路 线 ： 增 加 或 减 少 工 艺 步 骤 ， 取 消 醇 沉 、 增加水沉、啊、增加超滤步骤、一 次 制 粒 改 为 两 次 制 粒 、 合 提 改 分 提 、 分 提 改 合 提 改 变 操 作 或 投 料 顺 序 ， 口 服 液 山 最 终 火 菌 改 为 中 间 灭 菌 、 先 煎 改 为 同 时 煎煮 工 艺 方 法 ： 提 取 方 式 、 离 心 改 过 滤 或 过 滤改 离 心 、 口 服 固 体 制 剂 混 合 方式、干燥方式、制粒方式 参数：工艺参数、操作参数、工况参数 质 控 标 准 和 检 验 方 法 ： 药 材 内 控 标 准 、 中控质量标 准 、 成 品 内 控 标 准 辅 料 种 类 及 用 量 ： 醇 溶 包 衣 粉 改 为 水 溶 、 乙 醇 制 粒 改 为 糖 浆 制 粒 、 增 加 粘 合 剂 或 防 腐 剂 等 批 量 ： 数 量 级 的 变 更 ？ 倍 量 的 变 更 ？ 超 出 设 备 能 力 限 度 的 变 更 ？,设 备 ： 原 理 不 变 三 足 离 心 机 变 更 为 管 式 离 心 机 板 框 滤 纸 过 滤 变 更 为 澄 清 板 过 滤 真 空 干 燥 箱 变 更 为 真 空 带 式 干 燥 机 / 沸 腾 干 燥 器 / 喷 雾 干 燥 器 摇 摆 制 粒 机 变 更 为 一 步 制 粒 机 原 理 改 变 真 空 干 燥 箱 变 更 为 微 波 干 燥 器 环 氧 乙 烷 灭 菌 变 更 为 C060 辐 照 灭 菌 （ 工 艺 实 现 方 式变更）,（1）物 质 基 础 的 变 化 温 度 时 间 外 加 化 学 成 分杂 质 辅 料 （ 2 ） 对 吸 收 、 利 用 的 影 响 均 匀 性 、溶 出 度 、崩 解 时 限 等 。粒 度、 包 衣 液 、 混 合 方 式 、 制 粒 方 式 等 。,化 药 的 工 艺 变 更 质 量 影 响 研 究 1 、 药 用 物 质 基 础 影 响 （ 1 ） 药 用 物 质 不 得 发 生 性 质 改 变 ； 结 构 确 证 （ 化 学 结 构 式 、 异 构 体 、 溶 剂 化 物 ） 理 化 性 质 （ 晶 型 、 粒 度 、 物 理 和 化 学 特 征 ） （ 2 ） 含 量 变 化 （ 3 ） 杂 质 变 化 工 艺 杂 质 稳 定 性 杂 质 （ 4 ） 质 控 标 准 与 方 法 2 、 吸 收 利 用 影 响 （ 1 ） 质 量 等 同 ， 有 关 制 剂 的 质 量 标 准 项 下 影 响 吸 收 利 用 的 指 标 ， 崩 解 、 溶 出 、 释 放 、 均一 性 等 ， 缓 释 、 控 释 等 特 殊 制 剂 要 求 。 （2 ） 生 物 等 效 ， 药 理 毒 理 、 BE 、 系 统 的 二 、三 期 临 床 等 。,中药的工艺变更质量影响研究 1.药用物质基础影响 2.吸收利用影响,工艺变更,物质基础影响,药物成分吸收利用影响,药用成分影响 毒性（有毒）药材制剂影响,溶化性 溶出度 崩解时限 均匀度,针 对 影 响 因 素 确 定 研 究 项 目 、 方 法 和 标 准 针 对 影 响 因 素 选 择 适 合 的 检 验 、 检 测 项 目 开 展 研 究 。 除 法 标 外 ， 应 当 根 据 风 险 控 制 原 则 ， 适 当 增 加 额 外 的 研 究 项 目 ， 包 括 药 学 研 究 、 毒 理 药 理 学 及 临 床 试 验 研 究 。 研 究 方 法 优 先 选 择 原 则 ： 药 品 法 标 方 法 其 他 行 业 法 标 、 业 内 普 遍 认 同 方 法 文 献 方 法 以 上 的 改 进 方 法 自 研 方 法 除 药 品 法 标 方 法 进 行 方 法 学 确 认 外 ， 其 他 方 法 均 需 进 行 完 整 的 方 法 学 验 证 。,（ 二 ） 开 展 研 究 ， 确 定 变 更 类 别 1 质 量 对 比 研 究 （ 1 ） 中 间 质 量 控 制 要 求 ： 一 般 情 况 下 ， 应 提 供 变 更 所 涉 及 的 生 产 工 序 质 量 控 制 指 标 的 比 较 研究 资 料 内 容 ： 根 据 风 险 分 析 ， 确 定 变 更 工 序 的 质 量 影 响 因 素 及 评 价 项 目 和 限 度 ， 包 括 现 行 法 定 质 量 标 准 所 含 项 目 和 额 外 增 加 项 目 及 限 度 ， 证 明 变 更 对 中 间 产 品 的 质 量 无 负 面 影 响 的 变 化 趋 势 。 （ 2 ） 成 品 质 量 控 制 要 求 ： 拟 变 更 工 艺 样 品 （ 3 批 ） 与 原 生 产 工 艺 样 品 （ 10 批 ） 质 量 标 准 中 质 量 控 制 指 标 的 比 较 研 究 资 料 。 内 容 ： 成 品 法 定 质 量 标 准 全 检 项 目 结 果 对 比 ， 证 明 变 更 在 现 有 法 定 质 量 标 准 控 制 条 件 下 对 质 量 无 负 面 影 响 。,（3）内控 标 准 研究 要 求 ： 必 要 时 ， 还 应 根 据 变 更 具 体 情 况 、 剂 型 特 性 和 药 物 性 质 ， 视 情 况 增 加 适 当 的 检 测 项 目 （ 如 指 纹 图 普 、 溶 出 度 等 ） ， 以 全 面 反 映 工 艺 变 更 前 后 样 品 质 量 的 一 致 性 。 内 容 ：根据风险 分 析 ， 确 定 法 定 质 量标准中 的 项 目无 法 全面反映变更对 质 量可能产生的影响时，如药用物质基础不明确， 可 能 发 生 变 化 ； 或 变 更 可 能导 致的 吸收利用变化等情况下，需要 额外增加检 测项 目、 方 法和限 度 ， 以确 定 是否产生影 响 及 影响程 度 。 难 点 问 题 ： （ 1 ） 变 更 前 样 品 从 何 而 来 ？ （ 2 ） 变 更 前 后 质 量 控 制 数 据 （ 定 性 、 定 量 ） 对 比 的 差 异 程 度 如 何 确 定 ？ （ 3 ） 额 外 增 加 的 检 测 项 目 的 限 度 如 何 制 定 ？,2 确 定 变 更 类 别 中 药 ： （ 1 ） 有 效 成 分 明 确 成 分 相 对 清 楚 可 直 接 根 据 变 更 前 后 药 用 物 质 等 的 对 比 研 究 结果，确 定 变 更 类 别 。 （ 2 ） 有 效 成 分 不 明 确 针 对 具 体 产 品 特 点 和 变 更 前 后 质 量 对 比 研 究 结 果 ， 依 据 变 更 分 类 原 则 确 定 变 更 类 别 。 难 点 问 题 ： （ 1 ） 判 定 变 更 类 别 的 标 准 不 清 晰 ， 难 以 准 确 判 断 ，按 照 原 则 还 是 按 照 具 体 分 类 。 （ 2 ） 变 更 程 度 无 标 准 ， 难 以 准 确 判 断 。 化药： （1）有 效 成 分 明 确 有 效 性 究 具 有 良 好 的 可 检 测 性 和 质 量对 比 性 （ 2 ）杂 质 研 究 较 为 复 杂 具 有 可 检 测 性 ， 单 杂 、 总 杂 化 学 结 构 及 限 量 不 易 确 定 （ 3 ）溶 出 度 测 定 方 法 确 切 体 外 溶 出 曲 线 比 对 研 究 （ 4 ）无 原 工 艺 时 可 与 原 研 比 对 （ 5 ）指 导 原 则 分 类 清 晰 工 艺 变 更 类 别 较 中 药 容 易 确 定 合 理 性 评 价 和 风 险 分 析 易 开 展 难 点 问 题 ： 化 药 的 工 艺 变 更 分 类 对 研 究 和 申 报 资 料 准 备 的 指 导 性 不 强 ， 分 类的 意 义 不 明 显 。,（一）善于使用图表，清晰表达内容，如： 变更内容及变更理由 1.制剂处方：变更 未变更 2.药品规格： 变更 未变更 3.原工艺描述 4.现工艺描述,5.工艺变更及关联变更情况统计表： 变 更 事 项 ： 批 量 、 设 备 、 工 艺 路 线 、 工 艺 方 法、 工 艺 参 数 、 辅 料 种 类 及 用 量 。 变 更 理 由 ： 1 、提 高 质 量 ； 2 、技 术 进 步 或 创 新 ； 3 、质 量 标 准 提 高 ； 4 、扩 产 5 、提 高 生 产 效 率 ； 6 、降 低 成 本 ； 7 、方 便 操 作 ； 8 、原 工 艺 无 法 实 现 关 联 变 更 事 项 ： 辅 料 种 类 、 辅 料 用 量 、 设 备 、 其 他 。,（ 二 ） 生 产 工 艺 变 更 研 究 思 路 1 变 更 的 合 理 性 评 价 和 风 险 分 析 基 于 具 体 问 题 具 体 分 析 的 原 则 对 变 更 内 容 进 行 风 险 分 析 。 分 析 变 更 对 药 品 质 量 的 影 响 ， 确 定 变 更 的 合 理 性 和 变 更 风 险 。 （ 1 ） 什 么 是 工 艺 变 更 风 险 ： 因 工 艺 变 更 对 药 品 可 能 产 生 的 安 全 性 、 有 效 性 和 可 控 性 的 负 面 影 响 。 （ 2 ） 哪 些 是 引 发 变 更 风 险 的 影 响 因 素 ： 具 体 问 题 具 体 分 析 。,通 过 变 更 前 后 的 检 测 结 果 证 明 变 化 情 况 ， 并 阐 述 物 质 基 础 和 吸 收 利 用 的 变 化 程 度 对 安 全 性 、 有 效 性 的 影 响及 变 化 是 否 可 控 。 物 质 基 础 或 吸 收 、 利 用 无 法 通 过 药 学研 究 获 得 可 靠 证 明 的 情 况 下 ， 考 虑 药 理 毒 理 学 研 究 及 临 床 研 究 。 （ 4 ） 生 产 工 艺 验 证 和 中 试 生 产 数 据 简 述 生 产 工 艺 验 证 情 况 。 批 次 、 批 量 ； 涉 及 到 生 产 工 艺 的局 部 变 更 ， 可 重 点 对 变 更 内 容 进 行 研 究 和 验 证 ； 涉 及 到 生 产 工艺 的 整 体 变 更 ， 应 对 完 整 的 生 产 工 艺 进 行 研 究 和 验 证 。 对 变 更 事 项 的 风 险 评 估 、 变 更 对 质 量 的 影 响 因 素 、 对 影 响 因 素 采 取 的 控 制 措 施 、 对 措 施 效 果 的 评 价 标 准 （ 定 性 、 定 量 ） 、 实 施 验 证 获 取 数 据 和 信 息 、 数 据 和 信 息 的 分 析 、 验 证 结 论 。 提 供 3 批 稳 定 的 中 试 研 究 数 据 ，包 括 批号 、投 料 量 、半 成 品 量 、 辅 料 量 、 成 品 量 、 成 品 率 等 。,下篇 生产工艺变更研究、申报常见及疑难问题解析,工艺核对疑难问题解答-政策法规及普适性问题,一、变 更 定 性 及 分 类 研 究 问 题 问 1 企 业 自 行 判 定 的 变 更 分 类 与 审 评 老 师 的 分 类 可 能 存 在 不 一 致 ， 此 时 企 业 如 何 应 对 ？ 实 际 上， 对 征 求 意 见 稿 中 “ 有 无 影 响 ” 的 判 定 也 可 能 出 现 差 异。 答 是 的 ， 不 仅 企 业 与 审 评 人 员 的 分 类 意 见 会 不 一 致 ， 企 业 内 部 也 会 有 不 同 意 见 。 判 定 为 几 类 变 更 并 不 取 决 于 谁 来 判 定 ， 而 是 取 决 于 为 了 判 定 变 更 类 别 ， 企 业 做 了 哪 些 研 究 ， 研 究 结 果 是 什 么 ？ 研 究 的 项 目 越 多 、 越 全 面， 研 究 方 法 越 科 学 合 理 ， 研 究 结 论 越 客 观 真 实 ， 判 定 变 更类 别 就 越 准 确 。 判 定 的 原 则 是 变 更 对 质 量 有 无 影 响 及 影 响 程 度 ， 判 定 标 准 是 变 更 前 后 药 学 研 究 、 药 理 毒 理 学 研 究 及 临 床 研 究 的 对 比 结 果 。 企 业 的 优 势 在 于 有 研 究 数 据 作 为 判 定 依 据 ， 审 评 人 员 的 优 势 在 于 有 权 否 定 企 业 的 判 定 结 论 。 当 双 方 意 见 不 一 致 时 ， 谁 来 当 裁 判 员 ？ 按 照 惯 例 应 该 是 专 家 组 做 出 技 术 审 评 的 结 论 ， 为 了 保 证 公 正和 客 观 ， 专 家 组 不 仅 有 CDE 聘 请 的 专 家 ， 还 应 有 企 业 聘 请 的专 家 组 成 ， 评 审 过 程 应 该 公 开 透 明 ， 允 许 企 业 参 加 并 发 表 意 见 。,二、原 工 艺 确 认 问 题 问 2 企 业 在 2010 年 进 行 再 注 册 工 艺 申 报 时 变 更 了 生 产 工 艺 ， 并 得 到 省 局 的 同 意 ， 下 发 了 再 注 册 证 ， 现 进 行 工 艺核 查 如 何 做 ， 可 以 以 再 注 册 中 报 的 工 艺 为 本 次 核 查 的 工艺 吗 ？ 答 再 注 册 的 工 艺 并 不 具 有 合 法 性 。 按 照 现 行 药 品 注 册 管 理 办 法 的 规 定 ， 影 响 药 品 质 量 的 工 艺 变 更 应 当 向 CFDA 申 报 补 充 申 请 ， 获 得 批 准 后 方 可 实 施 ； 再 注 册 的 批 准 机 构 是 省 级 药 品 监 督 管 理 部 门 ， 不 具 备 批 准 工 艺 变 更 的 法 律 授 权 ， 再 注 册 和 补 充 申 请 分 属 不 同 的 行 政 审 批 事 项 。 鉴 于 此 ， 再 注 册 的 工 艺 如 果 与 原 批 准 工 艺 （ 当 然 ， 如 果 有 的 话 ） 相 比 ， 存 在 影 响 质 黾 的 工 艺 变 更 ， 本 次 核 对 只 能 当 做 变 更 后 工 艺 申 报 ， 不 可 以 作 为 合 法 的 变 更 前 工 艺 申 报 。 如 果 现 行 工 艺 较 再 注 册 工 艺 又 发 生 变 更 的 话 ， 那 么 只 能 将 现 行 工 艺 与 原 批 准 工 艺 进 行 对 比 研 究 申 报 。,三、工 艺 核 对 政 策 、 变 更 合 规 性 及 标 准 符 合 性 问 题 问 3 报 上 去 的 资 料 本 身 就 有 所 保 留 ， 就 没 有 按 照 申 报 的 工 艺 生 产 过 ， 请 问 我 提 交 补 充 申 请 时 变 更理由 怎 么 写 ？ 而 且 该 产 品 是 独 家 品 种 ， 市 场 上 没 有 其 他 企 业 的 产 品 可 供 对 比 研 究 请 问 怎 么 办 ？ 答 没 有 参 比 产 品 才 是 最 让 人 头 疼 的 问 题 。 因 为 目前 的 各 种 工 艺 变 更研 究 技 术 指 导 原 则 （ 包 括 征 求 意 见 稿 ） 均 以 企 业 尚 未 发 生 工 艺 变 更， 拟 进 行 变 更 为 假 设 条 件 而 编 写 ， 并 未 考 虑 企 业 早 己 变 更 了 工 艺 ， 现 有 条 件 己 经 无 法 还 原 之 前 的 工 艺 ， 甚 至 申 报 工 艺 不 可 行 等 历 史 既 成 事 实 。 解 决 这 个 问 题 只 有 大 力 呼 吁 CFDA 正 视 现 实 ， 有 所 担 当 ， 制 定 继 往 开 来 的 政 策 ， 可 以 分 三 种 情 况 分 别 处 理 ： 1. 针 对 独 家 ， 且 无 法 恢 复 原 工 艺 的 品 种 ， 取 消 对 比 研 究 的 规 定 ， 就 现 工 艺 的 药 品 质 量 进 行 研 究 ， 需 要 做 什 么 研 究 ， 就 看 展 什 么 研 究 ， 只 要 证 明 安 全 、 有 效 、 质 量 稳 定 即 可 ； 2 . 针 对 非 独 家 ， 且 无 法 恢 复 原 工 艺 的 品 种 可 采 取 原 研 对 照 或 互 相 对 照 等 方 式 进 行 对 比 研 究 ； 3 .现 有 商 业 化 大 生 产 条 件 下 无 法 恢 复 原 工 艺 的 ， 可 以 采 用 至 少 3 批 中 试 或 10 批 以 上 小 试 水 平 恢 复 原 工 艺 ， 进 行 质 量 对 比 研 究 ；,问 4 ， “ 是 否 影 响 产 品 质 量 “ 有 统 一 标 准 吗 ？ 如 果 变 更 是 为 了 提 升 产 品 质 量 或 满 足 法 规 要 求 ， 也 需 要 进 行 补 充 申 请 吗 ？ 也 需 要 停 产 吗 ？ 答 “ 是 否 影 响 产 品 质 量 ” 没 有 统 一 的 标 准 ， 只 有 统 一 的 原 则 。 因 为 药 品 的 药 用 物 质 基 础 不 同 ， 理 化 性 质 和 作 用 机 理 千 差 万 别 ， 生 产 工 艺 史 为 复 杂 多 样 ， 针 对 不 同 药 品 特 性 的 影 响 因 素 各 不 相 同 。 同 一 个 影 响 因 素 （ 比 如 温 度 变 化 ） 对 不 同 药 品 的 质 量 影 响 会 存 在 较 大 差 异 ， 即 使 是 针 对 同 一 种 药 品 ， 相 同 的 影 响 因 素 发 生 变 更 时 由 于 各 企 业 采 用 不 同 的 生 产 工 艺 、 设 备 和 处 方 ， 其 影 响 结 果 也 会 存 在 较 大 的 差 异 性 ， 所 以 无 法 统 一 影 响 产 品 量 的 标 准 。 只 能 针 对 具 体 品 种 、 具 体 药 用 物 质 基 础 及 具 体 变 更 项 ， 具 体 问 题 具 体 分 析 ， 制 定 具 体 的 变 更 影 响 因 素 和 影 响 质 量 的 评 价 标 准 。 工 艺 变 更 是 否 需 要 申 报 补 充 申 请 并 不 取 决 丁 变 更 原 因 ， 而 是 取 决 于 变 更 的 质 量 影 响 。 至 于 是 否 要 停 产 ， 按 照 现行 药 品 注 册 管 理 办 法 的 规 定 ， 如 果 保 持 原 工 艺 可 以 继 续 生 产 ， 变 更 的 工 艺 应 在 补 充 申 请 批 准 后 应 用 于 生 产 ， 但 具 体 应 以 CFDA 关 于 工 艺 核 对 的 最 终 公 告 为 准 。,工艺核对疑难问题解答-中药,一、 药 材 前 处 理 1 工 艺 路 线 变 更 问 5 生 药 粉 C060 灭 菌 方 法 是 否 被 认 可 ， 申 报 后 能 否 获 批 ？ 在 本 次 核 对 中 可 否 申 报 其 他 方 式 ， 申 报 前 做 验 证 并 说 明 是 否 可 以 ？ 答 生 药 粉 直 接 入 药 的 中 成 药 不 在 少 数 ， 考 虑 到 中 药 的 特 殊 性 ， 药 典 中 对 这 一 类 的 中 成 药 微 生 物 限 度 也 做 出 了 较 其 他 口 服 制 剂 更 为 宽 松 的 规 定 ， 但 相 对 于 实 际 情 况 此 限 度 实 在 是 过 于 严 格 ， 迫 使 企 业 采 取 各 种 灭 菌 方 式 对 生 药 粉 或 中 间 产 品 ， 甚 至 成 药 实 施 灭 菌 ， 其 中 较 为 普 遍 的 是 采 用 c060 辐 照 灭 菌 。 对 于 辐 照 灭 菌 早 在 上 世 纪 90 年 代 中 国 卫 生 部 就 出 台 过 相 应 规 定 ， 但 其 适 用 范 围 狭 窄 ， 不 具 有 普 遍 意 义 。 CFDA 于 2015 年 11 月 发 布 了 中 药 辐 照 灭 菌 技 术 指 导 原 则 ， 较 为 详 细 的 规 定 了 相 关 参 数 、 标 准 和 辐 照 追 溯 信 息 。 采 用 C060 辐 照 灭 菌 方 式 的 企 业 应 按 照 该 技 术 指 导 原 则 实 施 辐 照 管 理 和 操 作 。,因 辐 照 火 菌 存 在 影 响 药 用 物 质 基 础 和 辐 照 残 留 安 全 性 等 问 题 ， 照 射 剂 到 量 和 残留 量 难 以 获 知 等 困 难 ， 建 议 中 药 控 制 微 生 物 尽 可 能 避 免 使 用 Y 射 线 照 射 方 法 。 业 界 长 久 以 来 针 对 含 生 药 中 药 的 微 生 物 控 制 存 在 着 一 些 认 识 上 的 问 题 ， 一 是 中 药 凵 服 制 剂 控 制 的 是 微 生 物 限 度 ， 并 非 无 菌 ， 大 可 不 必 采 用 极 端 方 式 火 菌 ； 二是 微 生 物 限 度 是 整 个 药 品 生 产 过 程 中 各 环 节 均 采 取 控 制 措 施 的 综 合 作 用 结 果 ， 但 企 业 为 了 省 事 ， 提 高 效 率 ， 降 低 成 本 ， 各 环 节 均 不 进 行 严 格 控 制 ， 甚 至 停 止 净 化 空 调 运 行 ， 采 取 一 火 了 之 的 简 单 粗 暴 方 式 。 其 实 ， 相 当 一 部 分 药 品 从 原 药 材 （ 不 是 饮 片 ） 前 处 理 开 始 ， 采 取 精 洗 、 表 面 消 毒 、 干 燥 、 净 化 粉 碎 等 处 理 后 ， 完 全 可 以 有 效 控 制 生 药 的 微 生 物 数 量 ： 二 是 含 生 药 中 成 药 微 生 物 限 度 制 定 的 不 合 理 ， 过 于 严 格 ， 不 切 合 实 际 ， 缺 乏 实 操 性 。 本 次 申 报 当 然 可 以 申 报 其 他 对 生 药 微 生 物 控 制 的 工 艺 方 式 ， 但 应 该 根 据 增 加 工 艺 步 骤 对 药 品 的 物 质 基 础 可 能 产 生 的 影 响 来 确 定 研 究 项 目 ， 依 据 研 究 结 论 确 定 变 更 类 别 和 申 报 资 料 ， 仅 仅 验 证 是 不 够 的 。 验 证 不 是 万 能 的 ， 尤 其 是 工 况 不 能 持 续 保 持 验 证 状 态 的 情 况 下 ， 验 证 几 乎 没 意 义 。,问 6 现 有 中 药 品 种 的 制 法 中 原 药 粉 无 灭 菌 工 艺 ， 但 实 际 生 产 工 艺 多 年 来 的 确 采 用 了 湿 法 灭 菌 ， 工 艺 规 程 ， 批 生 产 记 录 均 有 灭 菌 操 作 ， 必 须 按 三 类 变 更 报 吗 ？ 有 没 有 别 的 办 法 ？ 如 果 现 在 再 变 回 来 行 不 行 ？ 答 在 2010 版 GMP 实 施 过 程 中 ， 大 部 分 中 药 企 业 的 从 业 人 员 缺 乏 中 药 基 础 知 识 ， 在 认 证 改 造 时 盲 目 购 置 灭 菌 设 备， 这 一 变 更 对 中 药 质 量 而 言 可 谓 是 灾 难 性 的 。 湿 热 灭 菌采 用 的 是 高 温 、 高 湿 、 高 压 条 件 以 达 到 彻 底 杀 灭 微 生 物的 目 的 ， 企 业 为 满 足 “ 洁 癖 ” 式 中 成 药 微 生 物 标 准 ， 在 严格 控 制 药 品 微 生 物 污 染 方 面 可 谓 不 予 余 力 ， 但 却 忽 视 了在 这 种 极 端 条 件 下 中 药 物 质 基 础 肯 定 会 发 生 巨 大 变 化 的 事 实 。 比 如 生 地 湿 热 灭 菌 后 变 成 了 熟 地 ， 人 参 湿 热 灭 菌 后 变 成 了 红 参 ， 挥 发 油 和 热 敏 性 物 质 严 重 损 失 等 。 湿 热 灭 菌 后 生 药 入 药 变 成 了 熟 药 入 药 ， 生 药 的 药 性 随 着 物 质 基 础 的 变 化 必 然 发 生 质 的 变 化 ， 不 仅 中 药 的 疗 效 受 到 严 重 影 响 ， 还 可 能 产 生 有 毒 有 害 物 质 ， 危 及 患 者 健 康 。,中 药 湿 热 灭 菌 的 变 更肯定 是 三 类 变 更 ， 如 果 己 明 确 的 药 用 物 质 基 础 发 生 变 化 ， 或 是 不 清 楚 药 用 物 质 基 础 的 药 材 采 用这 种 方 法 ， 本 次 核 对 中 好 一 结 局 是 提 交 临 床 试 验 资 料 ， 更 有 可 能 是 不 被 批 准 。 业 界 长 久 以 来 针 对 含 生 药 中 药 的 微 生 物 控 制 存 在 着 一 些 问 题 ， 一 是 中 药 口 服 制 剂 控 制 的 是 微 生 物 限 度 ， 并 非 无 菌 ， 大 可 不 必 采 用 极 端 方 式 灭 菌 ； 二 是 微 生 物 限 度 是 整 个 药 品 生 产 过 程 中 各 环 节 均 采 取 控 制 措 施 的 综 合 作 用 结 果 ， 但 企 业 为 了 省 事 ， 提 高 效 率 降 低 成 本 ， 各 环 节 均 不 进 行 严 格 控 制 ， 甚 至 停 止 净 化 空 调 运 行 ， 采 取 一 灭 了 之 的 简 单 粗 暴 方 式 。 其 实 ， 相 当 一 部 分 药 品 从 原 药 材 （ 不 是 饮 片 ） 前 处 理 开 始 ， 采 取 精 洗 、 表 面 消 毒 、 净 化 条 件 下 切 制 、 干 燥 、 粉 碎 等 处 理 后 ， 完 全 可 以 有 效 控 制 生 药 的 微 生 物 数 量 ： 三 是 含 生 药 中 成 药 微 生 物 限 度 制 定 的 不 合 理 ， 过 于 严 格 ， 不 切 合 实 际 ， 缺 乏 实 操 性 ， “ 专 家 们 ” 为 中 国 公 众 创 造 了 一 大 批 无 菌 又 无 用 的 中 药 。 如 果 药 用 物 质 基 础 明 确 为 挥 发 油 、 热 敏 性 物 质 或 药 用 物 质 基 础 不 明 确 的 生 药 ， 当 然 应 该 放 弃 湿 热 灭 菌 方 式 ， 回 归 生药 投 料 时 代 ， 但 应 该 结 合 药 材 性 质 ， 研 究 和 采 取 更 为 有 效的 微 生 物 控 制 方 式 。,2 工 艺 方 法 变 更 问 7 药 典 中 冰 片 为 研 细 ， 实 际 生 产 为 粉 碎 机 粉 碎 ， 属 于 几 类 变 更 ？ 答 这 是 典 型 的 工 艺 方 法 变 更 。 研 细 与 粉 碎 均 为 通 过 机 械 力 破 碎 物 料 至 一 定 粒 度 ， 原 理 没 有 发 生 变 更 。 需 要 注 意 的 是 这 一 变 更 可 能 引 起 的 质 黾 影 响 ， 一 是 研 细 与 粉 碎 使 用 的 设 备 不 同 ， 粉 碎 时 的 剪 切 力 会 有 较 大 差 异 ， 应 对 比 剪 切 力 对 冰 片 的 结 构 是 否 产 生 影 响 ； 二 是 研 细 与 粉 碎 过 程 中 均 会 产 热 ， 冰 片 具 有 易 挥 发 和 升 华 的 特 性 ， 应 对 比 二 者