课件：第章镇静催眠药和抗癫痫药.ppt

抗癫痫药物分类,一、巴比妥类及其同型物 二、二苯并氮杂卓类 三、GABA类似物 四、脂肪羧酸类 五、其他结构类药物,一、巴比妥类及同型药物,第一代催眠药，由于长期用药可产生成瘾性。用量大时可抑制呼吸中枢而造成死亡，到20世纪60年代初发展了第二代苯并二氮杂卓类催眠药。目前巴比妥类较少用于镇静催眠，主要用于抗癫痫。,巴比妥类及同型药物,临床常用巴比妥药物的结构及作用时间,作用机制,作用于GABA系统。对GABA的释放、代谢或重摄取不产生影响，而是与GABA受体-Cl-通道大分子表面的特殊位点作用，形成复合物，影响Cl-通道的传导，延长氯离子通道开放时间，延长GABA的作用。,巴比妥类及同型药物,1. 镇静作用的强度和起效的快慢，与药物的理化性质有关。 与活性有关的理化性质主要是药物的酸性解离常数pKa和脂水分配系数。,为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值。P=Co/Cw 5位取代基C原子总数在7-8之间，作用最强。,解离常数(pKa)是水溶液中具有一定离解度的溶质的的极性参数。,pH=pK+lg（电子受体/电子供体）pKa 7.1-8.1,巴比妥类及同型药物,2. 作用时间的长短与体内的代谢过程有关。,巴比妥类及同型药物,当5位取代基为芳烃或饱和烷烃时，由于其不易氧化，因而作用时间长。一般氧化产物为酚或饱和醇，然后与葡萄糖醛酸轭合(glucuronide conjugate) 排出体外。,巴比妥类及同型药物,巴比妥类及同型药物,2位S取代的硫巴比妥类代谢往往是脱硫生成相应的O取代物，如硫喷妥脱硫生成戊巴比妥。,巴比妥类及同型药物,N上有烷基取代的巴比妥类代谢的另一途径是N脱烷基。这种代谢发生比较缓慢，而且排出也比较缓慢，所以一般是长效的催眠药。,苯巴比妥（精） Phenobarbital,最早用于抗癫痫的有机合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作的重要药物。,曾用名：鲁米那,作用机理：,体外生理实验表明苯巴比妥有使神经细胞的氯离子通道开放，细胞过极化，拟似 -氨基丁酸(GABA)的作用。 治疗浓度的苯巴比妥可降低谷氨酸的兴奋作用、加强 -氨基丁酸的抑制作用，抑制中枢神经系统单突触和多突触传递，抑制癫痫病灶的高频放电及其向周围扩散。,化学性质,2、分子中具有酰脲结构，水溶液放置过久易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为避免水解失效，所以苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。苯巴比妥钠露置于空气中，易吸潮，亦可发生水解现象。,1、分子具有弱酸性，能溶于氢氧化钠溶液成钠盐。但酸性弱于碳酸，容易吸收空气中的二氧化碳析出沉淀，因此不宜与酸性药物配伍使用。,药代动力学性质,口服消化道吸收完全但较缓慢，0.51小时起效，一般218小时达到峰值，吸收后分布于体内各组织，血浆蛋白结合率为40%，脑组织为浓度最高，能透过胎盘屏障。成人半衰期为50144小时，小儿约为4070小时，约48%65%的苯巴比妥在肝脏代谢，转化为羟基苯巴比妥，会加速代谢，大部分与葡萄糖醛酸结合，由肾脏排出，有27%50的原型，可透过胎盘和分泌入乳汁。,适应症,治疗癫痫，对全身性及部分性发作均有效，一般在苯妥英钠、酰胺咪嗪、丙戊酸钠无效时选用。也可用于其他疾病引起的惊厥及麻醉前给药。,不良反应 1.用于抗癫痫时最常见的不良反应为镇静，但随着疗程的持续，其镇静作用逐渐变得不明显。 2.长时间使用可发生药物依赖，停药后易发生停药综合征。 3.大剂量时可产生眼球震颤、共济失调和严重的呼吸抑制.,2019/8/23,16,可编辑,苯巴比妥的合成,巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates,巴比妥类同型物 Homotypical drugs of Barbiturates,苯妥英 乙苯妥英 磷苯妥英,三甲双酮 二甲双酮,苯妥英钠 Phenytoin Sodium,本品为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对癫痫小发作无效。此外，苯妥英钠还能治疗心率失常和高血压。,大伦丁钠,作用机制为阻断钠离子通道，增GABA含量。,化学性质,具有弱酸性，溶于氢氧化钠溶液生成苯妥英钠。 溶液露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离的苯妥英，所以苯妥英钠及其水溶液都应密闭保存或新鲜配制。,药代动力学性质,口服吸收慢，8590%由小肠吸收，吸收受食物影响，F=79%,血浆蛋白结合率为8892%，口服后412小时达到血药浓度峰值，半衰期为742小时，主要在肝脏氧化代谢，约20%以原型由尿液排出。 因具有“饱和代谢动力学”特点，大量或反复用药时，应小心产生中毒反应（血药浓度超过20mg/L）。,二苯并氮杂卓类 Dibenzoazepines,卡马西平 Carbamazepine,该类药物中第一个上市的药物。主要用于苯妥英钠等其他药物难以控制的癫痫大发作、复杂的局部性发作或其他全身性发作。对精神运动性发作最有效。,卡马西平 Carbamazepine,化学性质：长时间光照会形成二聚体和10-11环氧化物，颜色发生变化,作用机制：对外周苯二氮卓受体有激活作用，阻断钠通道而产生抗癫痫作用。,适应症：对精神运动性发作最有效，对大发作、局限性发作和混合型癫痫也有效。,物理性质：水溶性差，口服。,卡马西平 Carbamazepine,卡马西平在肝脏的代谢过程,GABA类似物 Analogy of GABA,氨己烯酸,加巴喷丁,脂肪羧酸类 Carboxylic acids,丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺,其他结构类药物 Other Drugs,拉莫三嗪 Lamotrigine,可以阻滞钠通道，稳定细胞膜，阻止谷氨酸等兴奋神经介质释放，从而发挥抗癫痫作用。该药对部分癫痫发作和继发性全身发作极为有效，而对原发性全身性大发作效果较差。,传统：苯巴比妥 苯妥英钠 卡马西平 丙戊酸钠 氯硝西泮 乙琥胺 新型：加巴喷丁 拉莫三嗪 托吡酯 丙戊酸钠缓释片 左乙拉西坦 一线药物：苯巴比妥 苯妥英钠 卡马西平 丙戊酸钠,一、写出下列药物的化学结构 1.地西泮 2.奥沙西泮 3.艾司唑仑 4.佐匹克隆 5.唑吡坦 6.苯巴比妥 7.苯妥英