课件：成熟急淋的诊断与治疗.ppt

,成熟B细胞急性淋巴细胞白血病 的诊断与治疗,陈文明 首都医科大学附属北京朝阳医院,成熟B细胞ALL（ALL-L3）,成熟B细胞ALL是一种少见（1-4%）类型的ALL L3细胞形态 表达成熟B细胞表面标志（sIg）：KAPPA，LAMDA c-myc癌基因表达 WHO分型将ALL-L3和Burkitt淋巴瘤（BL）归为同一类，其与BL弥漫骨髓侵润难以区分 L3-ALL 骨髓细胞学特征 L3-ALL通常无显著髓外肿块，特别是腹部 L3-ALL主要表现为骨髓和外周血侵润，瘤细胞多50% 约50-60%的L3-ALL可见肝脾肿大和/或轻重度淋巴结肿大,成熟B细胞ALL（ALL-L3）临床特征,主要见于儿童和青少年，成人患者少见 成人患者中位年龄25-35岁，但约1/4患者50岁 中枢神经系统（CNS）侵犯比例高 发生率12% 17% 精神症状常见，而其他淋巴瘤和急性白血病少见； 可表现为其他颅神经麻痹，但CSF中并无瘤细胞发现 约30%其他器官侵犯，包括纵膈、胃、腹部、骨骼和硬膜外 血小板减少常见，贫血不常见；2/3白细胞计数增高，仅20% 50 109/L,Burkitt淋巴瘤,高度侵袭性淋巴瘤 最初见于非洲儿童, 以后亦见于欧美和成人病例 分为地方性、散发性和免疫缺陷相关性 组织分型：未分化型淋巴瘤、小无裂细胞性淋巴瘤、高度B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病( L3型) 等,Burkitt淋巴瘤,地方型：在非洲儿童, 通常4 7岁, 男女之比为2:1, 累及颌骨和其他面部骨骼、肾、胃肠道、卵巢、乳腺和其他结外部位。EBV几乎在全部病例中发现 散发型：发病与地域和气候无关。在美国和西欧其发病率占成人淋巴瘤的1% 2%、儿童淋巴瘤的40% 。腹部尤其回盲部是最常见的累及部位, 并可累及卵巢、肾、网膜、Waldeyerps环和其他部位。亦可表现为恶性胸膜渗出或腹水。EBV+ 见于15% 30% 的病例或更少 免疫缺陷相关型：主要发生在H IV 感染的患者, 但亦可发生在异基因移植的受体和先天性免疫缺陷的个体,Burkitt淋巴瘤,病理分型：经典型、伴浆细胞样分化型和非典型 经典型：肿瘤细胞中等大小, 核圆, 核不比组织细胞的大, 有数个小的嗜碱性核仁, 胞浆量中等, Giemsa 或Wright染色富RNA胞浆, 呈深蓝色, 由于存在脂质, 可见多个空泡。分裂象多见, 并可见星空现象。 浆细胞样的分化与免疫缺陷有关。与经典型相比, Burkitt淋巴瘤和伴浆细胞分化的Burkitt淋巴瘤两者瘤细胞有较大的多形核, 较显著核仁。此外, 浆细胞样变异型有单型的( monotypic)胞浆免疫球蛋白。 不论亚型, Burkitt淋巴瘤表达单型的表面IgM, 全B细胞抗原, 包括CD19、CD20、CD22和CD79a, 和复合表达CD10、Bc-l 6、CD43 和CD53。增殖分数几近100% ，, 肿瘤的倍增时间很短( 24 48h)。,Burkitt lymphoma/leukaemia的流行病学,Br J Haematal, 2012,156(6): 730-743,0-14岁,15-19岁,20岁,Burkitt lymphoma/leulemia-病理形态和免疫表型,瘤细胞形态单一，大细胞，弥漫浸润 核圆形、染色质细，核仁常见（可多达5个）染色相对清晰，核中等大小、居中，嗜碱性。胞质深嗜碱，常伴有胞质空泡 。印片中更易观察 细胞增值率高，核分裂像多见，且凋亡率高 “满天星(Starry-sky)”样改变，巨噬细胞吞噬凋亡的肿瘤细胞所致,阳性表达sIgM、Bcl-6、CD19、CD20、CD22、CD10和CD79a, CD3、CD5、CD23、CD34和TdT为阴性，一般不表达Bcl-2和MUM-1 Ki-67指数95%,L1/L2/L3 ALL的形态学差异,L1,L3,L2,L3,位于8q24位点的c-myc基因重排 - t(8;14)(c-myc/IgH） - t(2;8)（c-myc/Ig-链） - t(8;22）(c-myc/Ig-链),Burkitt lymphoma/leukemia:遗传学Genetics,合并其他遗传学异常， 常见7q+预后不良,Br J Haematal, 2012,156(6): 730-743,病毒感染在Burkitt lymphoma/leukemia 的发病机制中具有重要作用,EBV基因组 100%地方性BL 25%-40%免疫缺陷相关性BL 30%散发性BL,British Journal of Haematology,2012,156(6): 709-718,Burkitt lymphoma的诊断与鉴别,Br J Haematol，2011，154：770,Application of the algorithm in 252 aggressive B-cell lymphomas. Diagnosis was resolved in 817%, 924% and 952% of cases at Phases 1, 2 and 3, respectively.,Br J Haematol，2011，154：770,Burkitt lymphoma的诊断与鉴别,Br J Haematol，2011，154：770,Correlation of the initial morphological score with the final diagnostic score. The figure demonstrates how the initial morphological score correlated with the final diagnostic score after immunohistochemistry and FISH analysis. The cases had however been evaluated independently by three experienced hematopathologists and the H DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma.,传统ALL样策略治疗成人L3ALL,疗效差；中位生存数月，几乎无治愈 CR率仅30-50% 多数患者早期复发，特别是CNS复发 部分患者治疗获得较好骨髓反应，但早期、快速进展CNSL 治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征，死亡率高 难治/复发患者耐药性高,治疗L3ALL/BL弥漫侵犯儿童患者 治疗策略的改变,多个儿童治疗研究组尝试治疗策略的改变 （如St.Jude研究组，BFM ，法国SFOP/LMB研究） 高剂量、分次CTX,ID/HD-MTX/Ara-C,VM26/VP16+蒽环类+VCR 早期CNSL预防和治疗（加强IT，甚至三联药物IT；颅脑照射） 引入小剂量“预治疗”（CTX,VCR,Pred/Dex） 明显提高了疗效 约75%BL合并CNS侵犯或L3ALL儿童患者治愈 诊断1年后无复发；无需维持治疗,同样儿童方案治疗成人L3ALL提高疗效,成人L3ALL：SFOP/B-NHL研究,SFOP,SFOP89、BFM90和BNHL93中，MTX分别加量至8g/m2、5g/m2和3g/m2,CR率：63%89% 5年生存率：49%67%,成人L3ALL：HyperCVAD/MA,CR率：73%，但5年生存仅33%,成人L3ALL： CLAGB 9251,CLAGB 9251： CR率：75% 5年OS ：45%,NCI 89-C-41方案： CODOX-M / IVAC,Mead GM, et al. Ann Oncol. 2002;13:1264,NCI 89-C-41方案治疗BL： 危险度分层 CODOX-M / IVAC,Mead GM, et al. Ann Oncol. 2002;13:1264,对比CODOX-M / IVAC rituximab.,Barnes J A et al. Ann Oncol 2011;annonc.mdq677,利妥昔联合HyperCVAD/MA治疗BL：疗效提高,R-HyperCVAD/MA可进一步提高疗效，特别对于老年患者！,Thomas DA,et al.Cancer. 2006;106:1569-1580.,ALL-L3的不良预后因素,一般状况差 年龄 CNS侵犯？ SFOP86(MTX增量至8g/m2,Ara-C 3g/m2,颅脑照射24Gy)克服对预后的不良影响 其他髓外肿瘤？ WBC50109/L LDH增高 合并其他遗传学异常，如7q+ P53突变未证实与不良预后相关,小结,ALL-L3是成人ALL中少见亚型，与BL骨髓广泛侵润难以区分； 瘤细胞高增殖活性，易于病程早期合并CNSL 对化疗敏感，治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征 治疗策略不同于其他ALL： 小剂量“预治疗” 短程、强烈化疗，无需维持治疗；多药联合包含高分次CTX、蒽环类、HD-MTX和Ara-C,或联合VP16/VM26 早期、强烈CNSL预防和治疗 ASCT或Allo-SCT在CR1期不推荐；试验性用于极高危或难治/复发患者 联合利妥昔单抗提高疗效