课件：如氯丙嗪课件.ppt

药理学,共 计： 48学时,pharmacology,主讲单位： 吉林大学基础医学院 药 理 教 研 室,第 十五 讲,主讲教师： 李 晶,药 理 学,药理作用 治疗浓度时，苯妥英钠可与失活态Na+ 通道结合，延长其恢复时间，从而减少 Na+的内流，稳定细胞膜。这一作用对高频异常放电的神经元更为明显，而对正常低频放电神经元无明显影响。苯妥英钠还可阻断L型和N型Ca2+ 通道，减少Ca2+内流。 高浓度时，还可抑制神经末梢对GABA的摄取，使突触间隙GABA的浓度增高，突触后膜对C1的通透性增加，促Cl内流，细胞膜超极化，使细胞兴奋性降低，抑制异常高频放电的发生和扩散。,药 理 学,临床应用 1抗癫痫作用 苯妥英钠治疗剂量抗癫痫作用明显，无镇静作用，用于治疗癫痫大发作和单纯局限性发作；对精神运动性发作也有较好的疗效；静脉注射用于癫痫持续状态；但可加重小发作(失神发作)；对肌阵挛性发作效果差。 2治疗外周神经痛 对三叉神经痛疗效较好，一般服药后12天见效，使疼痛减轻，发作次数减少。此外，对舌咽神经痛、坐骨神经痛也有较好的疗效。 3抗心律失常,药 理 学,不良反应 1胃肠反应 本药局部刺激性较大，口服可引起恶心、呕吐、食欲减退等，与食物同服可减轻症状。 2神经系统反应 血药浓度较大时(20gml左右)，患者可出现焦虑、眩晕、共济失调、头痛等；当血药浓度大于40 g ml时，可出现精神症状，如言语不清、表情呆滞、谵妄与幻觉等；血药浓度大于50 g ml时，可出现严重昏睡，甚至昏迷。 3牙龈增生 此反应在青少年中较多见。苯妥英钠自唾液中分泌，长期用药可使胶原代谢改变，引起结缔组织增生。用药期间应保持口腔卫生，必要时进行牙龈按摩可减轻此不良反应。一般停药36个月，上述症状可自行消退。,药 理 学,4血液系统反应 本药可影响叶酸的吸收和代谢，抑制二氢叶酸还原酶。长期服用可引起巨幼红细胞性贫血，用甲酰四氢叶酸治疗有效。 5过敏反应 可发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，偶见肝损害。应定期作血常规和肝功能检查。 6其他反应 偶见女性多毛症及男性乳房增大；妊娠早期用药，偶致畸胎，可导致小头症、智能障碍，斜视，眼距过宽等先天异常，被称为“胎儿妥因综合征”,药 理 学,药物相互作用 苯妥英钠与血浆蛋白结合率高，其与血浆蛋白结合力强的其他药物，如保泰松等合用时，可在血浆蛋白结合部位发生竞争性置换作用，导致血浆中苯妥英钠浓度增高。 苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物，如避孕药、维生素D、皮质类固醇等的代谢，并使之药效降低。其他肝药酶诱导剂，如卡马西平可降低苯妥英钠血浆药物浓度。 肝药酶抑制药，如氯丙嗪、异烟肼等，可提高苯妥英钠的血药浓度。,药 理 学,苯巴比妥 苯巴比妥(phenobarbital)可抑制癫痫病灶的异常放电及冲动的扩散，但其作用机制尚未完全阐明。目前认为，苯巴比妥可加强GABA的抑制作用，延长GABAA受体复合体中的Cl通道的开放时间，导致突触后膜超极化。此外，苯巴比妥还可抑制突触前膜对Ca2+ 的再摄取，干扰神经递质的释放，减少Ca2+ 依赖性动作电位。苯巴比妥对癫痫大发作及癫痫持续状态疗效较好；对精神运动性发作疗效次之；对癫痫小发作疗效差。本药起效较快，疗效确切，但因其中枢抑制作用明显，在抗癫痫方面一般不作首选。,药 理 学,去氧苯比妥 去氧苯比妥(primidone，扑米酮)在体内代谢为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。这两种代谢物有抗癫痫作用。去氧苯比妥对癫痫大发作疗效优于苯巴比妥；对局限性发作 (单纯局限性发作及复杂局限性发作)也有良好的治疗效果，但疗效不及卡马西平和苯妥英钠；对小发作无效。本药主要用于苯巴比妥或苯妥英钠不能控制的大发作；也可作为精神运动性发作的辅助用药。常见不良反应有镇静、嗜睡、眩晕、恶心、共济失调、复视等。偶有巨幼红细胞性贫血、粒细胞减少、血小板减少及皮疹等。,药 理 学,乙 琥 胺 乙琥胺(ethosuxide)经动物实验证明，可提高多种致惊剂的惊厥阈，但其作用机制尚未明确。临床上，乙琥胺对小发作有效，其疗效虽不及氯硝西泮，但副作用及耐受性较小，故仍为治疗癫痫小发作首选药。对肌阵挛性发作和也有一定疗效。常见副作用有胃肠反应以及中枢神经系统反应，如嗜睡、眩晕等。偶见粒细胞减少及再生障碍性贫血等。长期用药应定期作血常规检查。,药 理 学,氯硝西泮 氯硝西泮(clonazapam，氯硝基安定)为苯二氮卓类药物，药理作用与地西泮相似，但其抗癫痫作用较强，抗惊厥作用比地西泮强5倍，此外，还具有镇静、催眠作用。临床上主要用于肌阵挛性发作、婴儿痉挛性发作、癫痫小发作的治疗；静脉注射可用于癫痫持续状态的治疗。其中枢抑制作用较明显，可引起嗜睡、共济失调等，有时可见焦虑、抑郁等精神症状。长期使用可产生耐受性。偶见白细胞减少。静脉注射对心脏、呼吸抑制作用较地西泮强，应用时需注意。,药 理 学,丙戊酸钠 丙戊酸钠(Sodium valproate)为广谱抗癫痫药，对各型癫痫发作均有一定疗效。治疗浓度时，可阻断电压依赖性Na+ 通道，抑制神经元异常高频反复放电，这一作用与苯妥英钠相似。较高浓度时，对T型Ca2+ 通道有选择性阻断作用。丙戊酸钠对癫痫小发作的疗效优于乙琥胺；对大发作有效，但疗效不及苯妥英钠和苯巴比妥；对精神运动性发作疗效与卡马西平近似；对其他抗癫痫药无效的顽固性癫痫有时可能有效。 丙戊酸钠可引起谷草转氨酶增高，偶见肝衰竭甚至致死。由于该药肝毒性较大，一投不作首选。用药期间应定期检查肝功能。,药 理 学,卡马西平 卡马西平(carbamazepine, 酰胺咪嗪)可抑制癫痫病灶及其周围神经元的异常放电。其作用机制与阻滞Na+ 通道，抑制Na+ 内流，降低神经元的过度兴奋，恢复膜稳定性有关。卡马西平是强的广谱抗惊厥药，临床上，卡马西平作为首选药物治疗单纯局限性发作、精神运动性发作及大发作；此外，卡马西平对躁狂抑郁症也有效；该药也可用于外周神经痛 (三叉神经痛和舌咽神经痛)的治疗，其疗效优于苯妥英钠。还有抗利尿作用。 用药期间可出现神经系统的不良反应，如眩晕、嗜睡，少数患者可出现手指震颤等，一般可继续用药，一周左右可减轻。偶有皮疹、粒细胞减少、血小板减少、肝损害等。,药 理 学,地 西 泮 地西泮抗惊厥作用强大，对多种实验性惊厥及实验性癫痫有对抗作用。临床上对癫痫大发作及癫痫持续状态疗效好。静脉注射地西泮为治疗癫痫持续状态首选，也可用于治疗破伤风、子痫、小儿高热、药物中毒等所致惊厥的治疗。,药 理 学,(二)抗痢痈药的合理应用 1合理选择药物 2合理掌握剂量 3合理把握疗程 4合理联合用药,药 理 学,二、抗惊厥药 惊厥是由多种原因引起的中枢神经系统过度兴奋所致的全身性骨骼肌不自主的强烈收缩。常见于小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等。常用抗惊厥药有巴比妥类、苯二氮卓类、硫酸镁等。,药 理 学,硫酸镁(magnesium sulfate) 口服给药有泻下及利胆作用，注射给药可产生抗惊厥作用。 作用机制 硫酸镁的抗惊厥作用主要与外周作用相关。神经冲动的传递和骨骼肌收缩均需a2+参与。Mg2+与a2+化学性质相似，可以特异性地竞争结合位点，拮抗a2+ 的作用，从而阻滞神经肌肉接头，抑制神经冲动的传递和骨骼肌收缩，使肌肉松弛。此外，Mg2+还可降低血管平滑肌对缩血管物质，如去甲肾上腺素的反应性，使血管舒张，血压降低。,药 理 学,应用与注意事项 临床上注射硫酸镁主要用于治疗各种惊厥，尤其是对子痫惊厥更为有效。因子痫除可出现惊厥症状外，还伴有血压升高等。 硫酸镁过量可引起呼吸抑制、血压剧降，甚至死亡。因此，在用药过程中，要经常检查腱反射，静脉注射或静脉滴注宜缓慢，剂量不宜过大，浓度不宜过高。硫酸镁中毒时，应立即停止给药，及时进行人工呼吸，并静脉缓慢注射氯化钙，通过钙、镁对抗消除Mg2+ 的作用。,药理学,共 计： 48学时,pharmacology,主讲单位： 吉林大学基础医学院 药 理 教 研 室,第 十六 讲,主讲教师： 李 晶,药 理 学,第三节 抗精神失常药 精神失常是由多种原因引起的，以精神活动紊乱为主要表现的一类疾病，其临床表现形式具有多样性。临床上根据药物的作用，将抗精神失常药分为三类，即： 抗精神分裂症药； 抗躁狂抑郁症药； 抗焦虑药。,药 理 学,一、抗精神分裂症药 多巴胺(dopamine，DA)理论：脑内DA能神经功能增强与精神分裂症有关。 中枢神经系统的DA能神经通路： 中脑皮质通路，与精神活动有关。 中脑-边缘系统通路，与情绪、本能活动有关。药物的抗精神病作用与阻断以上二条通路的DA受体有关。 黑质纹状体通路，参与运动调节，与抗精神病药的锥体外系不良反应的发生有关。 结节漏斗通路，调节内分泌功能，与抗精神病药引起体重增加、泌乳等有关。,药 理 学,DA受体 有5种亚型，两个族，即D1族(D1和D5)，D2族(D2a、D2b、D3、D4)。 D2受体分布于中枢的DA能神经通路，是精神药理学研究的重点。精神分裂症的阳性症状(妄想、幻觉、思维紊乱等)与D2受体密度增高或功能异常有关，目前应用的抗精神病药，都有拮抗D2受体的作用。经典抗精神分裂症药(如氯丙嗪)主要阻断D2受体，其对患者的阳性症状有改善作用，但对阴性症状(思维贫乏、情感淡漠、社交能力低下等)无改善，甚至还可加重患者认知功能的损害，且锥体外系不良反应明显。,药 理 学,5-HT受体 在精神分裂症的病理过程中，DA能神经与5-羟色胺(5-HT)能神经之间存在某些密切联系，5-HT对DA功能可能具有调节作用。阻断5-HT2受体能明显改善精神分裂症的阴性症状。以氯氮平为代表的非经典抗精神病药，为混合性5-HT2D2拮抗剂，不仅对患者的阳性症状、阴性症状、情感症状有改善作用，还可部分抵消D2受体阻断所致的锥体外系反应，使精神分裂症的药物治疗水平大为提高。,药 理 学,主要用于治疗精神分裂症的药物，根据其作用机制可分为经典抗精神病药和非经典抗精神病药两大类。 (一)经典抗精神病药 此类药物可根据其化学结构分为：吩噻嗪类，如氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪；丁酰苯类，如氟哌啶醇、氟哌利多、五氟利多；硫杂蒽类，如氯普噻吨；其他类，如舒必利。,药 理 学,氯 丙 嗪(chlorpromazine)又称冬眠灵（Wintermin） 体内过程 口服或肌内注射均易吸收，口服24小时达血药峰浓度；肌内注射15分钟起作用，约2小时达血药峰浓度。口服给药，血药浓度个体差异较大，因此，临床用药应个体化。同时服用抗胆碱药，则能降低其吸收速率。吸收后约90与血浆蛋白结合，脑、肺、肝、脾、肾分布较多，脑内药物浓度可为血浆浓度的10倍。主要在肝内代谢为3位、7位羟化物，其中7羟氯丙嗪仍有药理活性，因此，氯丙嗪的血药浓度与其疗效不完全平行。此外，氯丙嗪也可代谢为硫氧化合物或与葡萄糖醛酸结合。氯丙嗪及其代谢物主要经肾排泄。,药理作用及临床应用 氯丙嗪主要通过阻断DA能神经通路上的D2受体发挥抗精神病作用。此外，还可阻断M受体、受体、H1受体和5-HT2受体。因此作用广泛，副作用较多。 1中枢神经系统作用 (1)抗精神病作用：正常人口服100mg后，可表现镇静、安定、表情淡漠、对周围的事物不关心，在安静的环境下可诱导入睡。精神病患者服用后，能在清醒的状态下迅速控制兴奋、躁动症状。继续用药，可使躁狂、幻觉、妄想等症状消失，理智恢复、情绪安定、生活自理。临床上用以治疗躁狂型精神病，一般需要连续用药6周至6个月才能充分显效，对精神分裂症中的妄想型、幻觉型、紧张型疗效较好；对大脑各种器质性疾病引起的幻觉、妄想、更年期精神病也有明显的疗效。,药 理 学,(2)镇吐作用：小剂量氯丙嗪阻断延髓催吐化学感受区(CTZ)D2受体，可对抗化学物质如去水吗啡、强心苷类等药物，以及肿瘤、放射病、妊娠中毒、尿毒症及某些药物所致的呕吐。可用于顽固性呃逆。大剂量也可直接抑制呕吐中枢。对刺激前庭引起的呕吐，如晕动病无效。,药 理 学,(3)对体温调节的影响：正常恒温动物下丘脑体温调节中枢通过对机体散热和产热的调节以保持体温的恒定。氯丙嗪可抑制体温调节中枢，使体温调节功能降低，体温随环境温度变化而改变。因此，氯丙嗪对发热患者及正常人体温均可产生影响。临床上使用氯丙嗪并配合物理降温用于低温麻醉。与中枢抑制药，如哌替啶，异丙嗪等组成冬眠合剂，可使患者深睡，其体温、代谢及组织耗氧量均降低，用于严重感染、中毒性高热及甲状腺危象等疾病的辅助治疗。,药 理 学,(4)加强中枢抑制药的作用：氯丙嗪可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。氯丙嗪与上述药物合用时，应适当减量，以免出现中枢神经系统的过度抑制。,药 理 学,2自主神经系统作用 氯丙嗪可阻断外周血管上的受体，可使血管舒张、外周阻力降低、血压下降，翻转肾上腺素的升压效应。此外，氯丙嗪还具有抑制血管运动中枢，和直接舒张血管平滑肌作用。氯丙嗪降压作用强，但易产生耐受，且不良反应多见，因此，不作降压药使用。氯丙嗪还可阻断M受体，一般在较大剂量时，可出现口干、便秘、视力模糊等副作用。,药 理 学,3内分泌系统作用 下丘脑激素的分泌受DA能神经结节漏斗通路的调控，氯丙嗪可阻断该通路的D2受体。长期大量应用时，可减少催乳素抑制因子的释放，使催乳素分泌增加，引起乳房肿大及泌乳，因此，乳腺癌患者禁用。此外，可抑制促性腺激素的分泌，引起排卵延迟；抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)和生长激素的分泌。,药 理 学,不良反应 1锥体外系症状 帕金森综合征：多见于中老年人，表现为表情呆滞、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等； 急性肌张力障碍 ：多见于青少年，由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，表现为强迫性张口、伸舌、斜颈等大幅度怪异动作。 静坐不能：多见于中青年，表现为坐立不安、反复徘徊。,药 理 学,上述三种症状发生的原因是由于氯丙嗪阻断黑质纹状体通路的D2受体，使纹状体胆碱能神经和DA能神经二者间的平衡破坏，胆碱能神经占优势所致。一般减量或停药后，以上症状可消失。当症状严重时，可用中枢抗胆碱药，如苯海索或东莨菪碱治疗，左旋多巴无效。 迟发性运动障碍：表现为口-舌-颊三联症：吸吮、舔舌、咀嚼不自主刻板运动及四肢的舞蹈样动作，停药亦难消失，抗胆碱药非但无效，反使症状加重，认为是D2受体长期被阻断受体数目增加所致。氯氮平可缓解之。,药 理 学,2直立性低血压 3变态反应 4急性中毒 5神经阻滞剂综合征 6其他,药 理 学,其他吩噻嗪类药物有： 奋乃静(perphenazine，羟哌氯丙嗪)药理作用及临床应用与氯丙嗪相似，但抗精神病作用、镇吐作用较氯丙嗪强，镇静作用较弱。对幻觉、妄想、焦虑、紧张、激动症状有效。其锥体外系反应严重，且较多见。 氟奋乃静(fluphenazine，羟哌氟丙嗪)药理作用及临床应用与氯丙嗪相似。其安定作用较奋乃静强，镇静作用轻微；镇吐作用与奋乃静相似，但锥体外系反应更易出现。其癸酸酯或庚酸酯注射剂为长效制剂，一次给药可维持2周。 三氟拉嗪(trifluoperazine，甲哌氟丙嗪)药理作用及临床应用与氯丙嗪相似。其安定作用更强，抗精神病作用比氯丙嗪强10倍以上，镇静作用较弱，锥体外系反应多见。可引起心动过速、失眠等症。,药 理 学,氟哌啶醇 氟哌啶醇(haloperidol，氟哌醇)为丁酰苯类的代表药，其作用机制与吩噻嗪类相似，但抗精神病作用强大，镇静、降压作用较弱。临床上主要用于兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症的治疗，为治疗精神分裂症的首选药物之一。对精神分裂症患者的抑郁和淡漠症状无效。锥体外系症状较多见，以急性肌张力障碍和静坐不能最为常见，长期大剂量应用可致心肌损伤。,药 理 学,氟哌利多 氟哌利多(droperidol，氟哌啶)药理作用与氟哌啶醇相似，但在体内代谢快，作用维持时间较短。临床上主要用于精神分裂症的急性运动性兴奋躁狂状态的治疗。本药也可与芬太尼配伍制成“安定镇痛剂”，使病人处于一种特殊麻醉状态：精神恍惚、活动减少、痛觉消失，称为“神经安定镇痛术”。用于外科麻醉，进行某些小手术，烧伤大面积换药，各种内镜检查及造影等；也可作为麻醉前给药，具有较好的抗精神紧张，镇吐等作用。,药 理 学,五氟利多 五氟利多(penfluridol)为口服长效抗精神病药。因能贮存于脂肪组织中，缓慢释出，一次用药疗效可维持数日至一周。可阻断D2受体，有较强的抗精神病作用。镇静作用及外周受体阻断作用弱，心血管系统不良反应较小，锥体外系症状较重。适用于各型精神分裂症的治疗，对妄想型、青春型效果较好，尤其适用于慢性患者的维持与巩固治疗。,药 理 学,氯普噻吨 氯普噻吨(chlorprothixene，泰尔登)为硫杂蒽类的代表药，其抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用比氯丙嗪弱，但镇静作用较强，而受体、M受体阻断作用较弱。其化学结构与三环类抗抑郁药相似，因此，具有一定的抗抑郁作用，适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、更年期抑郁症的治疗；对焦虑性神经官能症也有一定疗效。不良反应与氯丙嗪相似，但直立性低血压及锥体外系症状多见。,药 理 学,舒 必 利 舒必利(sulpiride)属苯酰胺类抗精神病药，选择性的阻断中脑边缘系统D2受体，无受体和M受体阻断作用，无明显镇静作用。由于其对纹状体作用较弱，因此，锥体外系不良反应较轻。对各型精神分裂症均有较好的疗效，除对阳性症状作用外，对阴性症状也有一定疗效；有抗抑郁作用，可用于抑郁症的治疗；因其镇吐作用强大，亦可作中枢性止吐药。,药 理 学,(二)非经典抗精神病药 氯 氮 平 氯氮平(clozapine)是非经典抗精神病药的代表药物，可阻断D2受体和5-HT2A体，协调5-HT和DA能神经系统的相互作用和平衡。对精神分裂症的阳性症状和阴性症状均有明显治疗作用，对控制幻觉、妄想及兴奋躁动的效果较好。适用于精神分裂，尤其是对其他药物无效的难治病例的治疗；也可用于慢性精神分裂症或躁狂症的治疗。 对纹状体通路的DA受体影响较小，几无锥体外系反应；可引起流涎、嗜睡等。由于可导致粒细胞减少，目前不作第一线药物使用。用药期间应注意血象变化，如有异常，应立即停药，否则可导致无粒细胞症。,药 理 学,奥兰扎平 奥兰扎平(olanzepine)化学结构、药理作用及临床应用与氯氮平相似，但其不良反应较氯氮平轻，可引起头痛、便秘、流涎等，粒细胞减少未见报道。对精神分裂症伴情感障碍患者有效。 利 培 酮 利培酮(hsperidone)具有用药剂量小、给药方便、见效快、患者易于接受、不良反应轻微等特点，目前已成为治疗精神分裂症的一线药物。其药理作用及临床应用与氯氮平相似，对D2受体和5-HT2A受体有阻断作用。对精神分裂症患者的认知功能障碍和继发性抑郁有改善作用。适用于首发急性病人和慢性病人治疗。不良反应较轻微，可见困倦、乏力或体位性低血压等。,药 理 学,二、抗躁狂抑郁症药 躁狂症及抑郁症均属情感性精神障碍。前者主要表现为情感活动呈病态的过分高涨；而后者则以情绪过分低落为主要症状，也有的患者两类症状交替出现。目前认为，情感性精神障碍的共同病理学改变是脑内5-HT缺乏，在此基础上，若儿茶酚胺，主要是去甲肾上腺素(NA)过多，则表现为躁狂症。反之，则表现为抑郁症。,药 理 学,(一)抗躁狂症药 碳 酸 锂 体内过程 碳酸锂口服后吸收快而完全，13小时后血药达峰浓度，吸收后不与血浆蛋白结合，体内分布较广。锂离子先分布于细胞外液，然后逐渐蓄积于细胞内。由于锂离子透过血脑屏障进入脑组织和神经细胞内较缓慢，因此，起效慢。主要经肾排泄，80可由肾小管重吸收。钠离子可与锂离子竞争重吸收，如钠摄人增加，可促进锂排泄，而低钠，易导致体内锂蓄积，引起中毒。,药 理 学,药理作用及临床应用 锂盐可抑制脑内神经元的NA的释放，促进NA的再摄取，使神经突触间隙的NA浓度降低。此外，锂盐还可降低受体对儿茶酚胺的敏感性。 该药对正常人的精神活动几无影响，但对躁狂症有显著的疗效，可使患者行为和语言障碍恢复。临床上主要用于躁狂症的治疗；对精神分裂症的兴奋躁动症状也有效，可与抗精神病药合用，发挥协同作用。,药 理 学,不良反应 锂盐的不良反应较多。用药初期，可产生恶心、呕吐、腹泻、头昏、乏力等症状，在继续治疗12周内，症状可逐渐减轻或消失。有抗甲状腺作用，可引起甲状腺功能低下或甲状腺肿，一般无明显症状，停药后可恢复。锂盐蓄积中毒时，可出现中枢神经系统症状，如昏迷、意识障碍、肌张力增高、共济失调、震