课件：胆碱能系统激动药.ppt

胆碱能系统激动药和阻断药,华西药学院药理教研室 旷喜,骨 骼 肌,平滑肌,交感N,副交感N,运动 N,自主 N,节前 纤维,突触前膜,突触间隙,节后纤维,突触后膜,CNS,a 1,a 2,骨骼肌舒张纤维,汗腺,消化 呼吸 血管 泌尿 内分泌 生殖 代谢,心肌,胆碱、乙酰辅酶A 酪氨酸,胆碱乙酰化酶 酪氨酸羟化酶,囊泡 大囊泡、小囊泡,胞裂外排 胞裂外排,胆碱酯酶AchE 摄取1 摄取2 MAO、COMT,胞裂外排（exocytosis)的过程,神经冲动,心脏抑制、血管扩张、腺体分泌、 胃肠和支气管平滑肌收缩、 瞳孔缩小,骨骼肌收缩、神经节兴奋、肾上腺髓质分泌增加,效应,效应,心脏兴奋、骨骼肌血管和冠状动脉扩张、 胃肠道和支气管平滑肌松弛,皮肤粘膜及内脏血管收缩、瞳孔扩大、汗腺分泌,胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药,第一节胆碱受体激动药,按对胆碱受体亚型的选择性： M、N胆碱受体激动药 M胆碱受体激动药 N胆碱受体激动药 按作用机制 直接作用拟胆碱药（受体） 间接作用拟胆碱药（胆碱酯酶）,一、M、N胆碱受体激动药,乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是胆碱能神经的递质，现已能人工合成。其化学性质不稳定，遇水易分解。在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效，故无临床实用价值。目前仅用作药理学及有关学科研究的工具药。 乙酰胆碱不易透过血脑屏障，为什么？,（一）血脑屏障功能概述,血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。 中枢神经的神经元在正常活动时，需要有一个非常稳定的内环境。这个内环境的轻度紊乱，如pH、氧、离子浓度等改变，都能影响神经元的功能活动，而这种稳定性的实现，有赖于血脑屏障的存在。,（二）血脑屏障的基本结构,血脑屏障的基本结构特点包括： （1）毛细血管内皮细胞之间 的紧密连接； （2）毛细血管基膜致密； （3）毛细血管基膜外有星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜。,（三）决定血脑屏障通透性的因素,物质通过血脑屏障的难易取决于两方面的影响因素： 一是物质本身的性质和状态； 另一是血脑屏障的结构和功能（身体发育情况及疾病状态）。,1、物质的性质和状态,物质脂溶性：脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。 物质亲水性：溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强，水溶性也越强，通过血脑屏障的能力也越差。 与血浆蛋白结合程度：小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥其生理效应，必须待其游离以后才能通过屏障发挥其效应。 载体转运系统：脑血管内皮细胞的特异性载体蛋白，可使一些难于通过血脑屏障的物质顺利转运迅速入脑； 生物转化作用（酶系统）：正常情况下中枢递质几乎都不能通过血脑屏障，这种内皮细胞胞浆内的生物化学转化作用加强了血脑屏障的功能，从而可使脑组织内环境保持稳定，少受一般循环血液中有强烈生理作用的物质含量剧烈变动的干扰。,（四）乙酰胆碱 （Acetylcholine，Ach） 药理作用 1 M样作用: M1主要分布于神经节和腺体细胞 ,M2主要分布于心脏 ,M3主要分布于平滑肌和腺体细胞 1） 心血管系统：,EDRF(内皮细胞释放依赖性舒张因子) (NO)释放,(+),平滑肌松弛,(+),M3-R,（1）舒张血管：,（2）减慢心率：Ach 使舒张期自动除极化延 缓，窦性心率减慢 （3）负性传导作用：延长房室结和普肯野纤维不应期，减慢传导 （4）负性肌力作用： 心房肌收缩性(Ach 直接作用于M2受体 心室肌收缩性（Ach 兴奋交感神经突触 前膜M1 受体 ，(-)NE释放) （5）缩短心房不应期;,2）胃肠道作用：收缩和频率、分泌 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便等。 3）泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张， 膀胱排空 4）眼： 瞳孔缩小、调节痉挛（近视） 5）腺体：分泌增加,2N 样作用： 兴奋N节的NN受体 2)兴奋肾上腺髓质NM受体，胃肠道、膀胱平滑肌收缩，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压上升。 3) 兴奋骨骼肌NM受体: 表现肌肉收缩，甚至颤动,交感N节后纤维兴奋,副交感N节后纤维兴奋,中枢作用：促进学习记忆行为， 为新型促智药。外源性Ach不易透过血脑屏障,二、M胆碱受体激动药 按化学结构的不同分为两类： 胆碱脂类（乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱） 拟胆碱生物碱类（毛果芸香碱）,药理作用： 基本与ACh相同，对M、N胆碱受体均有 激动作用 不同点：不易被AChE水解，作用较持久。,临床应用：主要外用于青光眼（0.5%-1.5%滴眼液）,（二）贝胆碱 （bethanechol) 药理作用： 化学性质稳定，兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，对心血管作用较弱。 临床应用： 广泛用于治疗术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留等。,（三）M胆碱受体激动药（生物碱类） 毛果芸香碱、槟榔碱 毒蕈碱、 震颤素,毛果芸香碱 （polocarpine, 匹鲁卡品),是从毛果芸香属植物 pilocarpus植物中提取的生物碱（alkaloid),Pilocarpine 来源/历史,来源于南美植物pilocarpus,咀嚼会促进唾液分泌,Amazon,1874年在巴西对其进行了一系列实验,1875年分离得到了毛果芸香碱单体,毛果芸香碱（pilocarpine）为叔胺类化合物，其水溶液稳定。现已能人工合成。 药理作用 能直接激动M受体，产生M样作用。对眼和腺体的作用最为明显。 1对眼的作用：以其溶液滴眼，可引起 (1)缩瞳： 由于激动瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约 肌收缩，瞳孔缩小。 (2)降低眼内压 ： 眼内压：房水对眼球内具有一定压力，称为眼内压。,房水循环过程：房水是由睫状体上皮细胞(箭头所指)分泌及虹膜后房面血管内的液体渗出而生成，通过瞳孔，前房角间隙，经小梁网(滤帘)流入巩膜静脉窦而进入血循环。,睫状体,巩膜静脉窦,青光眼：房水回流障碍使眼压升高可导致青光眼。主要特征是眼内压增高，引起头痛、视力减退等症状，严重时可致失明。 青光眼可分为：闭角型：为急性或慢性充血性青光眼，患者前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高； 开角型：为慢性单纯性青光眼，主要是因小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压增高。,闭角型青光眼的前房角,正常前房角,毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后由于缩瞳，使前房角间隙扩大，眼内压迅速降低。对开角型青光眼也有一定疗效，可能是由于其扩张巩膜静脉窦周围的小血管，收缩睫状肌，扩大小梁间的空间，导致眼内压降低 。,前房角,毛果芸香碱的激动虹膜括约肌上的M受体，使肌肉收缩，引起虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，房水易于通过巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压降低。,治疗青光眼的药物可通过减少房水生成和增加房水流出来达到治疗效果. 毛果芸香碱增加房水的流出. 2 受体拮抗剂可以减少房水的生成，用于治疗开角型青光眼。,(3) 调节痉挛 ： 晶状体囊富于弹性，使晶状体略呈球状，但由于悬韧带向外缘的牵拉，通常使晶状体维持于比较扁平的状态。悬韧带受睫状肌控制。睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成，其中以动眼神经（胆碱能神经）支配的环状肌纤维为主。,动眼神经兴奋或用M受体激动药毛果芸香碱时，环状肌上M受体兴奋，睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，曲光度增加，从而使远距离物体不能成像在视网膜上，故视远物时模糊不清，只能视近物，称为调节痉挛 。,悬韧带,睫状肌,2腺体： 本品吸收后，通过激动腺体的M受体，使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。 3. 平滑肌：激动消化道和呼吸道平滑肌，增加其张力，对哮喘病人有危险。,临床应用 主要用于眼科。 1青光眼 毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后由于缩瞳，使前房角间隙扩大，眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼的各种症状。对开角型青光眼也有一定疗效。 2缩瞳 术后或验光检查眼底后，用毛果芸香碱滴眼以抵消扩瞳药的作用。 注意事项滴眼时应压迫内眦，避免药液经鼻泪管流人鼻腔，因吸收而产生副作用。,不良反应：过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理,毒蕈碱（muscarine),存在于某些种类的蕈类中,毒蕈碱（Muscarine）,从捕蝇中提取，含量低。某些毒蕈中含量高。 如果误食了含毒蕈碱的毒蕈 会出现哪些反应？,症状：,M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。 包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉 障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、 BP下降、休克等。,处理：,(1)洗胃,(2)阿托品1-2mg每隔30min肌 内注射一次。,一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃肠道与溶血作用。 解救：洗胃、输液、镇静等对症治疗，阿托品无效；特异抗毒血清有效。,三、N胆碱受体激动药,烟碱（Nicotine） 尼古丁， 由烟草中提取,作用： N样作用，具毒理学意义。,1.兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。,2.兴奋神经肌肉接头N受体。,第二节 抗胆碱酯酶药,一、乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AChE)： 又称为真性胆碱酯酶，存在于胆碱能神经末梢突触间隙。,胆碱酯酶有两个能同乙酰胆碱结合部位，即带负电荷的阴离子部位与酯解部位。能同乙酰胆碱结合，使其迅速水解,胆碱酯酶（cholinesterase） 部 位 特 点 乙酰胆碱酯酶 神经末梢、终板 特异性高、作用强 假性胆碱酯酶 胶质细胞、肝肾 特异性低 血浆等,裂解,二、抗胆碱酯酶药（间接作用的拟胆碱药）,抗胆碱酯酶药能与AChE结合且结合牢固，水解较慢，使AChE活性受抑，胆碱能神经末梢释放的AChE免遭水解而大量堆积，产生拟胆碱作用。 根据抗胆碱酯酶药化学结构可将其分为三类： 非共价结合的抑制药（与AChE可逆结合）：多奈哌齐 氨甲酰类抑制药：毒扁豆碱 有机磷化合物：（与AChE不可逆的结合）神经毒性 按药理学性质可分为： 易逆性抗AChE药（新斯的明）和难逆性抗AChE药（有机磷酸酯类）,裂解,新斯的明与胆碱酯酶形成的复合物水解速度慢，导致胆碱酯酶长时间受抑制，无法分解乙酰胆碱，使Ach累积，出现生理效应。但形成的复合物水解后，酶的活性可恢复。,（一）易逆性抗胆碱酯酶药,（一）易逆性抗胆碱酯酶药,药理作用:总体药理作用于直接作用的拟胆碱药相似。 1对眼的作用：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛使视力调节在近视状态 2.胃肠道：促进胃收缩及胃酸分泌，促进肠内容物排空。 3.骨骼肌神经肌肉接头：治疗作用和毒性作用 治疗剂量：抑制AChE,适度增强内源性释放的Ach作用，增强骨骼肌收缩力.(新斯的明-直接兴奋；毒扁豆碱-无） 大剂量：体内Ach堆积，肌纤维震颤，肌张力下降 4.心血管系统：负性频率，负性传导和负性肌力作用。 5.腺体：增加分泌,临床应用 1、重症肌无力,重症肌无力最突出的特点为受累骨骼肌的极易疲劳性，经休息后有不同程度的恢复，常以一组肌肉开始，逐步累及其它，以颅神经支配肌首先受累最常见，眼睑下垂，继之双腿无力,随着病情的发展,无力感逐步上升会累及全身骨骼肌。,治疗后,治疗前,重症肌无力-Myasthenia gravis,重症肌无力患者体内产生针对乙酰胆碱受体的抗体，抗体结合到乙酰胆碱受体后引起受体内吞和降解，这样当神经冲动传导到运动终板时不能产生肌肉收缩。可以把它看作一种自身免疫疾病。,临床应用 2.术后腹胀气和尿潴留 新斯的明疗效好 3. 解毒治疗： 竞争性神经肌肉阻滞药或M胆碱受体阻断药过量时解毒。,不良反应 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,常用药物： 1.新斯的明(neostigmine) 本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。 药理作用:重症肌无力，术后腹胀气和尿潴留，阵发性室上性心动过速和对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量。 不适用于机械性肠或泌尿道梗阻患者。,（一）易逆性抗胆碱酯酶药,2. 毒扁豆碱 （physostigmine),叔胺类可通过BBB,本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。,2.毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 本品水溶液不稳定，易氧化成 红色，使疗效减弱，而且刺激性大。 作用机制： 抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,作用特点： 1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。 2.作用快、强、持久，可维持1-2天。 3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。 4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。,3.其它胆碱酯酶抑制剂,吡斯的明(pyridostigmine) 作用弱，维持时间长 加兰他敏(galanthmine) 作用较弱，也用于老年痴呆,(二）、难逆性胆碱酯酶抑制剂,1.有机磷酸酯类 主要用于农业及环境杀虫剂如敌百虫、乐果、敌敌畏等，剧毒类可作神经毒气。 体内过程 酯溶性高，易挥发，可经呼吸道、消化道粘膜甚至完整皮肤吸收。体内迅速转化，大部分由肾脏排泄。,（二）难逆性胆碱酯酶抑制剂-农药与毒气,农药 发展历史 农药是第二次世界大战的产儿。在化学战发展的过程中，人们发现了一些实验室造出的药物消灭昆虫有效。 DDT（氯代烃类)，瑞士的保罗穆勒曾获诺贝尔奖金 。特征是高残留性。但由于其对环境污染过于严重，目前很多国家和地区已经禁止使用。 有机磷酸酯类：自第二次世界大战后 ,发展最为突出。高效、低毒和较低毒性的氯硫磷、敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷、乐果、二嗪磷、杀螟硫磷等相继问世。,最具争议的诺贝尔化学奖 获得者（1918）,化学武器的发明人,毒气用于战争最早见于一次大战时的德国,Chemical Warfare Agents, 常见毒剂 血液性毒剂 (使血液失去输氧能力，如氢氰酸等) 窒息性毒剂 (如光气等) 糜烂性毒剂 (如芥子气) 神经毒剂 (如 sarin, soman, VX) 失能性毒剂 (如 CS) 主要经吸入产生危害 也可经接触产生危害 毒性作用可在几秒到几小时发生,V系列,10-15mg，小于1滴的VX接触皮肤可杀死一成年人,神经毒剂一般指不可逆性胆碱酯酶抑制剂,Warfare Agent Structures,神经毒剂是有机磷酸酯类,Tabun (GA),Sarin (GB),VX,Nerve Agents,Vesicant Agents,Soman (GD),Sulfur Mustard Gas (HD),Lewisite (CX),Phosgene-oxime (CX),ClCH,2,CH,2,Cl,S,CH,2,CH,2,东京地铁sarin毒气事件,肉毒杆菌毒素 破伤风杆菌毒素 相思豆毒素 水螅毒素 蟾毒素 蓖麻毒素 河豚毒素 河蚌毒素,不可逆性胆碱酯酶抑制剂属于毒性最大的物质之列,2.有机磷酸酯类中毒机制,有机磷酸酯类为“不可逆性” ChE抑制剂，与ChE牢固结合并使之失活，导致Ach在突触间隙大量蓄积,引起一系列中毒症状。,胆碱酯酶老化（aging）后必须等待新生胆碱酯酶合成。而一旦老化，必须等新生ACE形成，才能恢复(15-30天)。 解救原则： 一旦中毒，尽快！持续抢救！,“Aged” AChE,3.中毒症状-急性中毒表现,轻M样症状: 中 M样+N样症状 重 M样+ N样+中枢CNS症状,M样症状: 瞳孔缩小,视物模糊 流涎,大汗,呼吸困难 恶心,呕吐,腹痛,大小便失禁 心率减慢及血压下降。 N样症状: 心率加快,血压升高,并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹 中枢CNS症状:先兴奋,后抑制,可因呼吸麻痹死亡,多发生于长期接触农药的人员 血中AChE活性持续明显下降 临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小,3.中毒症状-慢性中毒表现,4.有机磷中毒救治,一般处理: 清除毒物+支持疗法 特效治疗: 阿托品（及早、足量、反复-阿托品化） M受体阻断剂，可阻断Ach与M受体的结合，竞争性的 拮抗Ach对M受体的激动作用 1.轻症单用阿托品,反复,阿托品化（阻断乙酰胆碱作用） 2. 中度以上及早加用解磷定,反复用药 3. 根据病情调整剂量,M症状缓解或消失,第三节胆碱酯酶复活药,作用：与磷酰化胆碱酯酶生成一种两者的复合物，该复 合物可进一步裂解，使胆碱酯酶游离出来，恢复其活性使受抑的胆碱酯酶恢