课件：靶器官毒性.ppt

1,Introduction,2,1.Exposure to target sites,Disposition: ADME,Terminate toxicant,Intensity of toxicity： property 、dose、 duration,Barrier,3,2. Major toxic target organs (tissues),Liver、Kidney Heart、Lung Nervous System Blood Endocrine system Immune system,4,3. Biological basis of target organ toxicity,毒物代谢动力学(Toxicokinetic)：靶部位的暴露量(exposed dose)与持续时间(duration) 毒物效应动力学(Toxicodynamic) ：外源物(Xenobiotics)与靶点的动态交互作用及其所产生的下游生物效应,5,4. Studies on target organ toxicity,The physiological and anatomical characteristics Type of toxic reaction Studies and evaluation on toxicity Research on toxic mechanism,6,Target organ toxicity,7,一、肝脏毒理学(Hepatotoxicology),独特的生理学位置使其易受药物损伤 容纳30%的循环血量，过滤作用 药物生物转化(Biotransformation )，代谢作用(metabolism) 重要物质的合成 毒性表现在肝脏本身，且可累及全身 肝细胞、组织受损 重要物质的失衡,CYP450s,Glycogen, Protein, hormone,8,药物引起肝脏损伤的类型,变性：水样、脂肪 死亡：坏死、凋亡 胆汁淤积 肝纤维化与肝硬化 肿瘤 肝血管损伤,对乙酰氨基酚,乙醇,乙醇,乙醇、环孢素A,AFB1,9,药物对肝脏损伤的评价,整体动物实验 (in vivo) 急性毒性(acute toxicity)、慢性毒性(chronic toxicity) 肝功能(hepatic function)检测：ALT、AST、ALP、GT 组织病理学检查(histopathology) 体外实验(in vitro) 肝细胞、肝切片、肝灌流(liver perfusion ) 亚细胞组分 分子生物学,10,二、肾脏毒理学(Renal toxicology),解剖与生理特点： 排泄器官、内分泌器官 维持内、外环境稳定，代偿能力(compensative capacity)强,11,药物引起肾脏损伤的类型,肾小球滤过功能(glomerular filtration)受损： 环孢素A 、非甾体抗炎药、顺铂 (cyclosporine A , nonsteroidal anti-inflammatory drugs , cisplatin ) 肾小管（近曲小管、远曲小管）、间质受损： 顺铂、马兜铃酸A (cisplatin, Aristclochic Acid A),12,药物对肾脏损伤的评价,整体动物实验 急性毒性、慢性毒性 肾功能检测：BUN、Cr、GFR 组织病理学检查 体外实验 细胞：HK2、MDCK 分子生物学,2019/8/5,13,可编辑,14,三、心血管毒理学 (cardiovascular toxicology),解剖学基础：心脏、动脉、毛细血管、静脉 生理学基础：保证血液循环 毒性损伤类型： 心肌细胞兴奋性的改变 心肌细胞的坏死、间质纤维化 血管损伤,抗心律失常,沙奎那韦 息斯敏,15,药物对心血管损伤的检测与评价,整体动物实验 心电图（ECG） 血流动力学（Hemodynamics ） 血压（Blood Pressure) 酶学(Enzymology) ：LDH、CK、AST 生物标志物(Biomarker)：肌红蛋白(Myoglobin )、肌钙蛋白(Troponin) 体外实验 细胞：离子通道(Ion channels) 、电生理（Electrophysiological assay） 分子生物学,16,四、呼吸系统毒理学 (Respiratory toxicology),解剖与生理特点： 呼吸道： 鼻、口、咽、喉：吸入、聚集、温湿度调节 气管、支气管：气流通道 肺： 气体交换 肺循环系统、淋巴循环 巨噬细胞(Macrophages),17,药物引起呼吸系统损伤的类型,呼吸道反应：充血（Congestion ）、过敏（Allergy） 呼吸抑制（Respiratory depression） ：中枢性、外周性 肺水肿（Pulmonary edema） 肺炎（Pneumonia） 肺出血（Pulmonary hemorrhage） 肺纤维化（Pulmonary fibrosis ）,18,药物对呼吸系统损伤的检测与评价,呼吸功能检查 通气功能 换气功能 组织病理学检查,19,五、神经系统毒理学 (Neurotoxicology),解剖： 中枢神经系统(Central Nervous System)： 脑、脊髓 周围神经系统(Peripheral Nervous System) ： 神经、神经节 生理： 神经传递: 突触传递、缝隙连接、神经元间交互作用 神经递质（Neurotransmitter ）：胆碱、单胺、氨基酸、神经肽类等 神经系统受体（Receptor ）：门控通道、效应受体,20,药物对神经系统损伤的主要类型,脑损害：脑实质损伤、脑血管损伤 精神异常 脑神经损害 脊髓损害 神经肌肉损害,抗精神病药,疫苗,氨基苷类,21,药物对神经系统损伤的检测与评价,临床检查 运动功能 感觉功能 心理功能 动物实验(in vivo) 学习与记忆功能的变化 组织病理学检查 体外试验(in vitro) 电生理 形态学 生物化学 分子生物学,22,六、血液毒理学 (Hematotoxicology),解剖： 包括血液、骨髓、脾、淋巴结、淋巴组织 生理功能： 物质转运：氧气、营养物质、代谢产物 维持血管完整性 免疫防御,23,药物对血液系统损伤的主要类型,影响血细胞的生成： 骨髓抑制：贫血、白细胞减少、血小板减少 骨髓增生异常：白血病