课件：心肌顿抑与冬眠.ppt

1,心肌顿抑与冬眠 万爽力的潜在作用,戚文航教授 上海第二医科大学附属瑞金医院,优化心肌能量代谢途径治疗缺血性心脏病,2,心肌顿抑与冬眠,心肌缺血后心室局限性收缩功能 丧失或减退的二种情况,3,心肌顿抑(myocardial stunning),1975年Heyndrick等首先观察到： 实验动物冠状动脉短暂结扎后开放，可见局部心室壁活动消失，随后室壁活动缓慢自行恢复正常 J. Clin. Invest. 56:978, 1975,4,AMI，血运恢复后 运动诱发心肌缺血后 不稳定心绞痛 心脏手术后 Vatner SF, Basic Res. Cardiol 90:253,1995,5,特点：,心肌严重缺血后，血流已恢复正常，室壁活动 外源儿茶酚胺刺激，心肌收缩功能存在 收缩功能可自行缓慢恢复至正常 电镜检查：心肌细胞及亚细胞结构正常 MEDICOGRAPHIA 18(2):10,1996,6,机制 是心肌缺血后再灌注损伤的表现，是一自愈过程（self-healing process）,缺血后再灌注，氧自由基 心肌细胞内Ca2+超负荷 心肌兴奋 收缩偶联障碍 钙结合蛋白异常（SERCA-2, phospholamban, colmodulin等） 酶系错位（Translocation of Enzyme Systems） Cir. Res. 76,1995, Cir. 82,1990, Cardiovasc. Res. 27,1993,7,心肌冬眠 (myocardial hibernation),1989年 Rahimtoola报导并命名的一种临床现象: 缺血心肌、灌注血流低下，持续性节段收缩异常，经血运重建后收缩功能显著改善 AHJ 117:211,1989,8,特点： 心肌严重缺血或梗死（Q波），血流低下 持续性梗死节段心肌无收缩 儿茶酚胺刺激可部分恢复收缩功能 血运重建后明显恢复收缩功能 电镜检查有显著病理异常 肌小节、肌浆网缺失，线粒体变小，数量 PET：无收缩心肌节段FDG摄取正常或增多 可逐渐进展为凋亡，疤痕形成 MEDICOGRAPHIA 18(2):10.1996.,9,机制： 收缩 最大的耗氧过程 收缩或无收缩 以最小的氧耗维持细胞存活 严重缺氧心肌的自身保护机制,10,共同点：缺血心肌，获得某种程度的血流灌 注，收缩功能丧失。,11,临床联系,AMI后室壁活动，短时恢复，提示顿抑 CAD或梗死后心功能减退、心衰患者中，估计50%有不同程度冬眠心肌存在 必须积极干预 PTCA、CABG 药物？ 治疗的时间窗？,12,心力衰竭病因,冠心病 52% 特发性心肌病 13% 瓣膜疾病 10% 酒精性 4% 高血压 4% 心房颤动 3% 其它 17% 292000人群中的统计（UK） EHJ 2000,13,冠心病 57% 特发性心肌病 31% 高血压 6% 其它 5+% 5010例心衰病因统计 (Val-HeFT 2000年）,14,冠心病 55.7% 风湿性瓣膜病 8.9% 高血压 13.9% 扩张性心肌病 7.5% 其它 14% 2178病 上海市心衰住院病人调查（2001年）,15,提示或诊断梗死后存活心肌,心绞痛 造影：侧支、再通 多巴酚丁胺 负荷心超检查： 5g/kg/分20，30 g/kg/分 双相反应 PET、无收缩心肌节段FDG(18F-deoxy glucose)摄取正常或增多 葡萄糖代谢标志 提示心肌存活 Thallium scan,16,药物与冬眠心肌,传统心肌缺血治疗药物硝、钙、 主要作用：室壁张力，收缩， 氧耗 缺血 冬眠心肌氧耗已降至最低 冬眠心肌肌浆网缺失，收缩功能 线粒体变小，数量，保持和代偿氧化代谢 直接作用于细胞内能量代谢的药物可能对冬眠心肌存活或恢复有利。,17,降低氧耗量 增加供氧 硝酸酯类 旁路手术 溶栓治疗 阻滞剂 PTCA 药物冠脉扩张(硝,钙) 钙离子拮抗剂 激光, 旋切, 旋磨 主动脉内气囊反搏 通过药物或机械方法，改变血流动力学， 氧耗， 供氧,心肌缺血治疗,18,欧洲心脏病学会 稳定性心绞痛治疗指南,药物治疗 改善临床症状 硝酸酯类 阻滞剂 钙拮抗剂 代谢类药物：曲美他嗪 曲美他嗪是唯一指出的代谢类药物,Ref. ESC, the guideline for treatment of stable angina,1996,19,20,一、氧化磷酸化，需氧 占总能量95%以上，其中三酸循环占70% 代谢过程中不断脱氢，氧化（成H2O）， 产生ATP 二、底物水平磷酸化，不需氧，无氧酵介（酶）占总能量5%,ATP的生成 - 磷酸化 （ADP ATP）,21,CH3 CH2 CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C 活化合成为软脂酰辅酶A CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C 氧化 CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - C 16C共生成8个分子乙酰辅酶A,O,OH,O,SCOA,SCOA,SCOA,FFA氧化（16 碳软脂酸为例）,O,O,H+，乙酰CoA,22,人体各组织，除成熟红细胞（无线粒体），均有氧化代谢 糖、脂肪酸、氨基酸乙酰COA 三羧循环（在线粒体内进行），每循环一次，消耗一个乙酰基，生成12个ATP 每1mM ATP产生20.93焦耳能量,23,A、无氧酵介生成2ATP B、有氧氧化，需6个O2分子，产生36ATP 每1个 O2分子产生6ATP,一个葡萄糖分子，分子量180,2019/8/4,24,可编辑,25,氧化，H+，氧化，产生35ATP。 生成8个分子乙酰辅酶A，氧化产生 96ATP （8 X 12） 共131-2 = 129ATP 每一O2分子产生4.3ATP,1个16C软脂酸，分子量256。 氧化1分子，需30个O2分子。,26,每消耗1个O2分子 葡萄糖 Vs 游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 几乎为1/3. 消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化高12%-28%(不同FFA),优化心肌能量代谢, 治疗心肌缺血. - 降低脂肪酸氧化 - 刺激葡萄糖氧化,27,1、无氧酵介增强 2、动员游离脂肪酸 3、脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化,心肌缺血,28,氧化直接抑制剂 曲美他嗪(万爽力) Ranolazine - CPT1抑制剂 肉碱丙酰转移酶1抑制剂,抑制游离脂肪酸代谢的药物,29,抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化 与传统抗心肌缺血治疗药物不同，不通过血流动力学机制 作用于线粒体水平，直接细胞保护作用 Direct Cytoprotection 减少细胞酸中毒，减少细胞内钙 超负荷， 减少自由基损害 是传统治疗的重要补充，可联合应用,曲美他嗪（Trimetazidine，万爽力）,30,乙酰辅酶A,酰基 脱氢酶,3-羟酰基 脱氢酶,长链3-酮基酰基 辅酶A硫解酶, C-CH2-CO-SCoA, CH-CH2-CO-SCoA,烯酰 水合酶,线粒体 -氧化链, CH=CH-CO-SCoA,OH,=,O,最新研究,Ref: Gray D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580,万爽力-第一个3-KAT抑制剂,31,曲美他嗪(万爽力)联合单一药物 治疗稳定劳累性心绞痛病人的疗效评价,中国曲美他嗪多中心临床试验 协作组,32,万爽力多中心研究参加医院(10个）,首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 北京安贞医院 上海医科大学附属华山医院 上海第二医科大学附属瑞金医院 南京军区总医院 同济医科大学附属协和医院 福建医科大学附属第一医院 第一军医大学附属南方医院 广东省人民医院 中山医科大学附属第一医院,33,试 验 目 的,开放试验, 入选中国稳定劳累性心绞痛病人 评价曲美他嗪( trimetazidine, TMZ)与单一传统抗心绞痛药物联合治疗稳定劳累性心绞痛的有效性和安全性,34,入 选 标 准,3个月以上的劳累性心绞痛病人（其中女性应有冠脉造影阳性结果） 两次运动试验阳性，运动间期变异 = 10% 在试验前1月内无心绞痛恶化,35,排 除 标 准,AMI( 3 months), 不稳定性心绞痛 变异性心绞痛 6个月内进行过心外科或 PTCA 左主干病变 6个月内脑卒中或 TIA 心衰(NYHA III, IV ) 严重的瓣膜疾病 房颤, 房扑或安装起搏器 未控制好的高血压(160/95mmHg) 严重的肝肾功能不全,36,结果(1),在治疗期间因AMI 而退出1人 在治疗期间因不稳定性心绞痛退出1人 在治疗期间因口腔溃疡退出1人 失随访3人 因客观原因未做第三次运动试验后发生脑梗死1人 故完整资料131人,37,TMZ治疗前后心绞痛临床变化,0 周 12 周 每周心绞痛发作次数 4.515.22 1.26 2.16* 每周硝酸盐的消耗量 3.865.44 1.52 3.66* *p0.001,结果(2),38,TMZ治疗前后每周心绞痛发作次数,P0.001,5 4 3 2 1 0,用药前 12周,4.51,1.26,39,TMZ治疗前后每周硝酸盐消耗量,4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0,用药前 12周,3.86,1.52,40,TMZ治疗前后运动试验持续时间,P0.001,600 550 500 450 400 350,0周 12周,488.27,546.4,41,TMZ治疗前后总工作量,P0.001,0周 12周,11 10.5 10 9.5 9 8.5 8,9.38,10.31,42,TMZ治疗前后至心绞痛发作时间对比,P0.001,0周 12周,440 420 400 380 360,387.79,440.23,43,TMZ治疗前后至ST段下降1mm的时间,P0.001,0周 12周,400 300 200 100 0,303.54,370.48,44,TMZ治疗前后劳累性心绞痛