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疟原虫 Plasmodium,4 species infecting human,1、间日疟原虫 （Plasmodium vivax） 2、三日疟原虫 （P. malariae） 3、恶性疟原虫 (P. falciparum) 4、卵形疟原虫 (P. ovale),introduce,全部营寄生生活(肝细胞、红细胞内，蚊内) 生活史复杂，世代交替 传播媒介：按蚊,疟疾是由按蚊叮咬传播疟原虫而引起的寄生虫病，以寒战、高热、大汗为特点。,疟疾,发现历史,1880,法国 Laveran 在疟疾患者红细胞中发现疟原虫 1894,英國人 Manson 提出疟疾之蚊媒介学说 1898,英國人 Ross 在印度时,首先在家蚊 体内发现鸟类那原虫之生活史； 之后在西非疟蚊体內发现人类疟原虫之生活史 19491960年间，Shortt等相继证实了人体几种疟原虫的红细胞外期（肝细胞期） 1977年， Lysenko等提出子孢子休眠学说,严重性,主要风险区域是非洲，东南亚，印度和南美洲 (在发展中国家疟疾是发病率和死亡率的主导因素),疟疾每年导致3百万人死亡和5亿个急性临床案件， 多数死亡发生于儿童，死亡率为3000名/天,高风险人群包括儿童，孕妇，旅行者，难民以及进入 发病地区的劳工,Life Cycle,Cycle in human (intermediate host) Exoerythrocytic stage Erythrocytic stage,Cycle in female anopheline mosquito (definitive host),Development in human host 人体内发育红细胞外期 (Exoerythrocytic stage) 红细胞内期 (Erythrocytic stage) 配子体形成 (Gametocytogenesis),阳性按蚊叮人吸血 子孢子进入人体到达肝脏侵入肝C 红外期裂体增殖，形成裂殖体 肝C破裂，释放裂殖子(部分被吞噬，部分侵入红细胞） 目前认为子孢子有两种： 速发型子孢子（TS） 迟发型子孢子（Bs） （休眠体，进入肝脏处于休眠状态的子孢子是间日疟复发的根源）,红细胞外期肝细胞内，行裂体增殖形成裂殖子,P.v. 8d; P.f. 6d; P.m. 12d,红外期裂殖子,红细胞内期裂体增殖/配子体形成,红外期裂殖子,侵入RBC,环状体（早期滋养体）,大滋养体,10h,早期裂殖体,40h,成熟裂殖体,48h,RBC 破裂,裂殖子释放,裂殖周期,配子体 配子体,侵入RBC,四种疟原虫生活史比较,Pv 7天 （速发型） 48小时 一年以上（迟发型） Pf 6天 36-48小时 Pm 12.5天 72小时 Po 9天 48小时,红外期发育时间,红内期发育时间,红内期周期 Period of one erythrocytic stage P.v. 48h P.f. 36-48h P.m. 72h 成熟裂殖体内裂殖子数和形态 P.v. 12-24个，不规则 P.f. 8-36个，不规则 P.m. 6-12个，菊花状,裂殖子入侵红细胞过程,粘附：裂殖子表面配基与红细胞 表面的相应受体结合 变形：红细胞凹陷 入侵：纳虫空泡形成 封口：红细胞恢复形状,在蚊体内发育（配子生殖/孢子生殖),按蚊吸血,各期疟原虫 进入蚊胃内,配子体发育形成 配子,结合受精 形成合子,动合子（新月形）,穿过胃壁,在弹力纤维膜下形成卵囊）,入蚊血腔至唾液腺,卵囊破裂 子孢子逸出,蚊胃基底膜下发育（孢子生殖）,间日疟生活史,生活史,在人体内无性生殖,在蚊体内有性生殖,迟发型,速发型,子孢子,裂殖体,子孢子,裂殖子,RBC外期（在肝细胞内）,RBC内期（在红细胞内）,环状体,大滋养体,裂殖子,配子体,裂殖体,（RBC破裂）,配子,合子,动合子,囊合子,Main points of life cycle,1、终宿主：按蚊 中间宿主：人,2、感染期；子孢子,3、感染方式：,（1）人被含子孢子按蚊叮咬， 子孢子注进人体。 （2）输血感染。 （3）胎传感染。,人体内疟原虫发育与临床关系,子孢子：感染期 红外期：潜伏期，复发（P.v.） 红内期：致病，病原诊断 配子体形成：传播,疟原虫的营养与代谢,血红蛋白,分解,(1)珠蛋白,酶,多种氨基酸,营养,(2)血红素,疟色素,Morphology,以p.v.为例。吉氏或瑞氏染色。,1、环状体（早期滋养体）,胞质环状、蓝色。细胞核1个，红色。,2、滋养体,胞核增大，胞质增多。出现伪足、疟色素、薛氏小点、被寄生RBC胀大。,模式图 实物照片,细胞核,细胞质,早期滋养体（环状体）,晚期滋养体（大滋养体）,模式图 实物照片,薛氏点,疟色素,3、裂殖体 核分裂、胞质也分裂，形成裂殖子。 疟色素成堆。被寄生RBC胀大明显。,圆形或椭圆形，疟色素分散，核增大，1个。胞质占满胀大RBC。配子体，配子体。,4、配子体,裂殖子,疟色素,裂殖体,配子体,P.v P.f P.m P.o,致病 Pathogenesis,致病阶段：红内期,潜伏期 由疟原虫侵入人体到出现疟疾发作期间为潜伏期。 子孢子侵入肝细胞并发育为红外期成熟裂殖体时间 + 红内期裂体增殖数代达到发热阈值所需的时间 P.v. 14d，P.f. 11d，P.m. 28d,疟疾发作 malaria paroxysm,机理: 1、红内期裂体增殖完成 裂殖子、代谢物、 RBC碎片等物WBC吞噬内源性致热物 刺激体温调节中枢 2、TNF等细胞因子,发热阈值：P.v. 10-500/mm3,发作间隔: P.v./ P.o. 隔日 P.f. 隔天或不规则 P.m. 隔二天,典型症状: 周期性寒颤,发热,出汗,发冷期,寒战，全身发抖，常发作到寒冷难耐，夏天盖几条棉被仍觉寒战不止 面色苍白，口唇及指甲青紫，全身酸痛，脉搏加快，体温渐上升 持续10分钟至1-2个小时不等,发热期,寒冷感消失，全身发热，体温40 面红肤热，结膜充血，头痛，口渴，呼吸急促；时有呕吐下泻 个别患者烦躁不安，抽搐，谵语 持续2-3小时或更长,出汗期,大汗淋漓，体温迅速下降，可至正常以下 各种症状消失 患者疲乏，欲睡，经休息可恢复常态,再燃 recrudescence,急性疟疾患者疟疾发作停止后，如体内仍有少量残存的原虫,隔一段时间,尚存的疟原虫经过裂体增殖而不断增多,再出现疟疾临床症状。 四种疟原虫都有再燃。 与红内期残存的疟原虫有关,复发 relapse,疟疾初发停止后，患者血中的原虫被全部消灭，由于肝内的迟发型子孢子发育并进入红细胞增殖而引起疟疾症状再发者，称为复发。 间日疟和卵形疟有复发。 与红外期肝细胞迟发型子孢子有关。,贫 血 Anemia,原因： 1、疟原虫直接破坏RBC，特别是p.f.。 2、脾功能亢进，正常RBC被吞噬破坏。 3、骨髓造血功能被抑制，RBC生成障碍。 4、免疫病理引起RBC的溶解、吞噬、破坏。,脾肿大 急性期：脾充血,并有单核巨噬细胞增生, 脾明显增大，质软 慢性期：脾高度纤维化，包膜增厚，质地坚硬,临床分型：（1）脑型疟 （2）胃肠型（3）超高热型,以脑型疟最常见也最危险。 脑型疟的临床表现为：头痛、谵妄、昏睡或昏迷、惊厥等,引起凶险型疟疾的原因 粘附阻塞学说,被寄生RBC表面出现突起，RBC粘附在小血管内皮,被寄生RBC变性能力，在血管堆积，组织缺血、缺 氧而坏死。,凶险型疟疾,Erythrocyte, parasitized by Plasmodium falciparum, showing surface knobs.,疟性肾病 Malarious nephrosis,临床表现：全身水肿、腹水、蛋白尿、高血压、肾衰死亡。多见于p.m.患者。 原因：抗原抗体复合物沉积于肾毛细血管基底膜上。,特殊类型疟疾,血传疟疾：输血传播，无复发 孕妇疟疾：易造成流产、早产或死胎 先天性疟疾：母婴垂直传播，新生儿出生后不久即有贫血，脾肿大，血液中可查见疟原虫 婴幼儿疟疾：拒食、嗜睡、高热、肝脾肿大，死亡率较高,Immunity,先天性免疫（ inate immunity） 获得性免疫（acquired immunity) : 具种、株、期特异性,先天性免疫,(1)Duffy血型阴性基因的黑人 不感染p.v. (2)镰状RBC贫血患者 不感染p.f.,获得性免疫,（1） 带虫免疫 premunition （2） 免疫逃避 Evasion of immunity,人体感染疟原虫后，大多数产生一定的保护性免疫，能抵抗重复感染并使体内疟原虫降至较低水平，但未能完全消灭虫体，一旦用药物杀灭残存的疟原虫后，已获得的免疫力逐渐消失，这种免疫状态称疟疾的带虫免疫。,带虫免疫：,Evasion of immunity,疟原虫逃避宿主的免疫攻击得以 长期存活和增殖。 可能的机制: 抗原变异 P.f. 抗原伪装虫表吸附宿主Ag 免疫抑制多克隆激活, Bc,Diagnosis,病原学：厚、薄血膜涂片染色法 Wright stain; Giemsa stain 免疫学：抗原/抗体检测 分子探针：DNA杂交;PCR等,病原检查 Parasitological diagnosis,1.厚血膜法,2.薄血膜法,采血部位：无名指或耳垂末梢血液。小孩在足后根。 采血时间：p.v. p.m.在发作数小时至10余小时内。 p.f. 在发作开始时采血。 血液涂片：,Parasite; Species; Density（虫期、虫种、密度）,疟区分类,以儿童2-9脾肿率为指标 50% 高度流行区 75% 全疟区,Transmission,传染源：病人及带虫者(阳性配子体血症者) 传播媒介：中华按蚊、大劣按蚊 嗜人按蚊、微小按蚊 易感人群：无免疫力人群，尤以儿童、 孕妇易感,Prevention,综合性防治措施 消灭传染源：查治病人 切断传播途径：防蚊灭蚊 保护易感人群：化学预防;疫苗等,Treatment,杀灭红外期原虫伯喹 杀红内期原虫氯喹、青蒿素 杀配子体伯喹(伯氨喹啉) 杀子孢子乙胺嘧啶,抗疟药的应用,根治间日疟：氯喹+伯喹 无抗性恶性疟：氯喹 抗氯喹恶性疟：青蒿素/甲氟喹/咯萘啶,抗氯喹恶性疟的治疗,有效治疗：青蒿素衍生物为基础的联合治疗,1971年中国科学家从青蒿中分离出抗疟有效成分青蒿素，这是新中国在现代药物研制方面的骄傲。 青蒿素被认为是21世纪替代奎宁的最佳候选者，但研究显示它会损害胎儿，世卫组织建议，除非急救，青蒿素不宜用于孕妇。,抗疟用青蒿素为基础的联合用药 (ACTs),一些曾经广泛使用的抗疟药，例如氯喹以及磺胺多辛/乙胺嘧啶（SP）出现很高的耐药性，依据 WHO推荐,这些疟疾的流行国家正在转换用药政策，从单方疗法转换为青蒿素为基础的联合用药 (ACTs) ACTs将一种青蒿素类的化合物与在这个国家有很低抗药性或无抗药性的抗疟药联合在一块使用。 ACTs 类药物的优越性取决于青蒿素类化合物的性质，具有快速减低寄生虫数量 ，迅速清除疟疾临床症状，对多重抗药性的恶性疟的高效力，且尚未有文献报道抗药性的产生，而使用起来非常安全 虽然ACTs 类药物疗法的费用会较之前使用的抗疟疾药物的单方疗法显著增加。当前市场上出售的 ACTs 类药物比氯喹与SP要贵上10到 20 倍。相信随着药物需求的增加，售价有望回落。,蒿甲醚 +苯芴醇 (口服制剂) 青蒿琥酯 + 甲氟喹 (口服制剂) 青蒿琥酯 + 阿莫地喹 (口服制剂) 青蒿琥酯 + 磺胺多辛/乙胺嘧啶 (口服制剂),ACTs类产品,积极防御疟疾,世界首富、美国微软总裁比尔盖茨及其夫人梅林达在莫桑比克进行访问。 在接受采访时，比尔盖茨说：“疟疾吞 噬了非洲无数的人民和非 洲的经济潜力，它是导致 非洲贫穷的罪魁祸首之一。” 为此，他为全球抗疟疾战斗捐款1.68亿美金，以用来研制新的抗疟疾疫苗和药物。,抗疟工作存在的问题,抗性虫株的出现 蚊媒对新杀虫剂的抗性 研制抗疟疾疫苗的难度,基因组时代的开始，科学家想到了新方法：对蚊子进行一番处理，把疟疾传播的链条从中间斩断。有一些按蚊的细胞能分泌毒素，抑制疟原虫生长，不