口服药物的吸收2.ppt

复旦大学药学院,第二章 口服药物的吸收,1,复旦大学药学院,第四节 剂型因素对药物吸收的影响,一、固体制剂的崩解与溶出,2,复旦大学药学院,(一) 崩解试验 崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提， 但固体制剂的崩解度不能完全反映其内在质量。,3,复旦大学药学院,(二) 溶出试验 1、溶出度的测定 溶出已作为药品生产研制过程中质量控制的 一个手段。 (1) 测定方法 转篮法 (Rotating Basket) 缺点：篮网或过滤装置或二者可能被堵塞。 桨法 (Rotating Paddle) 缺点：样品可能上浮，结果重现性较差。 小杯法 适用于测定低剂量药品的溶出度。,4,复旦大学药学院,(2) 溶出介质 首选新鲜蒸馏水为溶出介质； 其次是选择类似胃肠液的介质，如0.1N HCl，pH6.8磷酸盐缓冲液等； 对一些水溶性较差的药物，有时可加适量表面活性剂，如SDS；或选择一些适宜的有机溶剂与水的复合介质。 (3) 操作条件,5,复旦大学药学院,6,复旦大学药学院,二、剂型对药物吸收的影响,药物的剂型对药物的吸收和生物利用度 有很大影响。 在口服剂型中，药物吸收的顺序大致为： 溶液剂 混悬剂 颗粒剂 胶囊剂 片 剂 包衣片,7,复旦大学药学院,(一) 液体制剂 1、溶液剂 药物以分子或离子状态分散，在口服制剂中 吸收最快，且较完全。 影响因素：溶液粘度、渗透压；增溶作用； 络合物的形成以及药物的稳定性等。,8,复旦大学药学院,2、乳剂 生物利用度高，原因：乳剂中油脂可促进胆 汁分泌；乳化剂可改变胃肠粘膜性质；乳剂中药 物的分散程度大，这些均促进药物吸收。 3、混悬剂 水性混悬剂是一种高效剂型。 影响吸收的因素有：粒子大小、晶型、附加 剂、分散溶媒种类和粘度及各组分间的相互作用。,9,复旦大学药学院,(二) 固体制剂 1、散剂 散剂比表面积大，易分散，服用后不经过崩 解和分散过程，吸收快，生物利用度较高。 贮存中要防止吸湿。 2、胶囊剂 服用后囊壳破裂，药物颗粒迅速分散，相较 片剂，药物吸收更快。 影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、空 胶囊的质量及贮存条件等。,10,复旦大学药学院,3、片剂 由于制备过程中加入了较多辅料以及压片时 减少了药物的有效比表面积，片剂中药物释放- 溶解到胃肠液中的速度较慢，生物利用度变异较 大。 影响因素有：片剂的崩解、溶出、药物颗粒大 小、晶型、pKa及脂溶性等。,11,复旦大学药学院,三、制剂处方对药物吸收的影响,(一) 辅料的影响 辅料不仅会改变药物的理化性质，且 直接影响到制剂中药物的吸收速度和程度。 1、粘合剂 注意粘合剂的用量和种类选择 阿拉伯胶浆可延缓崩解溶出，而低粘度HPMC、PVP则有利于片剂的崩解溶出。,12,复旦大学药学院,13,复旦大学药学院,2、填充剂 如为亲水性辅料，将有助于改善疏水性药物的润湿性，促进药物的溶解吸收； 填充剂如对药物产生吸附作用，则可能延缓药物释放与吸收而使疗效降低。,14,复旦大学药学院,15,复旦大学药学院,3、崩解剂 崩解剂的品种、用量、加入方法对药物的溶 出均有影响。一般崩解剂在颗粒内外同时加，崩 解溶出效果最好。,16,复旦大学药学院,4、润滑剂 润滑剂多为疏水性的物质，能阻止药物与胃 肠液的接触，妨碍药物的润湿，延缓药物的崩 解、释放和吸收。注意制剂中加入的量。,17,复旦大学药学院,18,复旦大学药学院,5、增粘剂 溶液剂和混悬剂中常加入一些增粘剂来改善 制剂的性质，当溶液粘度增加时，溶出、扩散减 慢，药物的吸收降低。 例：大鼠体内吸收 水杨酸钠溶液 含2% MC 的水杨酸钠溶液,19,复旦大学药学院,6、表面活性剂 表面活性剂对药物吸收的影响较复杂，可促 进或延缓药物吸收。 促进吸收： 降低表面张力，疏水药物粒子表面的润湿性 溶解消化道上皮细胞膜脂质，上皮细胞通透性 延缓吸收： 形成胶束，药物难以释出，药物通过生物膜,20,复旦大学药学院,21,复旦大学药学院,(二) 药物间及药物与辅料间的相互作用 1、胃酸调节 如同时服用其他药物引起胃肠道pH改变，将 影响弱酸、弱碱性药物的吸收。 2、络合作用 药物络合剂 药物络合物 通常只有游离药物才能透过生物膜，如药物 与辅料形成的络合物牢靠，则减少其吸收。 例：Ca 2+与四环素难溶性络合物,22,复旦大学药学院,3、吸附作用 物理吸附(溶液中药物 吸附药物， 可逆) 吸附 化学吸附 (不可逆，对药物吸收影响大) 例：活性炭、白陶土,23,复旦大学药学院,4、固体分散作用 亲水性材料作载体，药物溶出和吸收 不溶性或肠溶性材料作载体，延缓药物释放 5、包合作用 包合物是一种分子被包藏在另一分子的空穴 结构内的复合物，这种结合属于物理过程 (如疏水键、氢键、范德华力等作用)。,24,复旦大学药学院,25,复旦大学药学院,四、制备工艺对药物吸收的影响,(一) 混合与制粒 1、混合 混合方法不同，会对药物分散表面积产生不 同影响，从而影响其溶出速率，尤其是难溶性药 物。 例：地高辛-乳糖，研磨粉碎法 溶剂分散法 2、制粒 不同制粒方法所得颗粒的形状、硬度等均不 同，致使药物的崩解存在较大差异。,26,复旦大学药学院,(二) 压片与包衣 1、压片 压力大小影响片剂的孔隙率，从而影响片剂 的崩解和溶出，这种关系与原辅料性质有关。 有些药物的溶出速率不受压力影响，如水杨酸、阿司匹林等； 有些药物的溶出速率随压力增大而减小，如苯巴比妥片剂； 有些药物的溶出速率随压力增大而增大直至最大，然后又减小。,27,复旦大学药学院,28,复旦大学药学院,2、包衣 药物吸收快慢与包衣层的厚度、包衣 材料的种类以及药物的溶解性有密切关 系。,29,复旦大学药学院,30,复旦大学药学院,第五节 口服药物吸收与制剂设计,一、药物的吸收特征与制剂设计 三个参数描述药物的吸收特征： 吸收指数 剂量指数 溶出指数,31,复旦大学药学院,1、吸收指数 (absorption number, An) 预测口服药物吸收的基本变量 Peff：有效渗透系数；R：肠道半径；Tsi：药物在 肠道中的滞留时间；Tabs：肠道内药物的吸收时间 对某一个体，Peff和Tsi决定了An的大小。 Peff 2，药物能完全吸收,32,复旦大学药学院,对于口服溶液剂 F：吸收分数 当An=1，约86%药物吸收 An1时，吸收较完全,33,复旦大学药学院,2、剂量指数 (dose number, Do) 评价水溶性药物口服吸收的参数 M：药物剂量；V0：溶解药物所需体液体积，通 常设为250ml；Cs：药物的溶解度 Do值小，吸收好，当服用相同剂量药物时，饮用较多水时吸收佳。,34,复旦大学药学院,如吸收过程不受溶出的限制，则 An大、Do小，小肠末端不会有粒子 存在，吸收较好。,35,复旦大学药学院,3、溶出指数 (dissolution number, Dn) 主要用于评价难溶性药物的吸收 D：扩散系数；r：粒子半径；：药物密度； Tdis：药物溶出的时间 Dn越大，药物吸收越好,36,复旦大学药学院,综合分析这三种参数，可判断药物被吸收的可能性。 当Dn值高、Do值小，吸收取决于An； 当Dn、Do值均很小，溶出控制药物吸收； 当Dn、Do值均很大，则Do值控制药物吸收 总之：较大的An和Dn值，或较小的Do，F值较高,37,复旦大学药学院,结论： 高通透性、较小的粒子、较大的溶解度、较低的剂量、饮用较多的水以及延长药物在胃肠道的滞留时间等均可增加药物的吸收。,38,复旦大学药学院,二、促进药物吸收的方法,(一) 提高药物溶出速度 改善药物的溶出是设计速效药物制剂，提高生物利用度的主要方法。 1、增加药物的溶解度 (1) 制成盐类 (2) 制成无定型药物,39,复旦大学药学院,(3) 加表面活性剂 应注意其使用浓度，通常在CMC以下为宜。 2、增加药物的比表面积 (1) 微粉化技术 (2) 固体分散技术,40,复旦大学药学院,(二) 加入口服吸收促进剂 吸收促进剂(permeation enhancer)：是一 些特异或非特异性增强药物胃肠道透过性 的物质。,41,复旦大学药学院,促药物跨细胞膜转运机制： 降低粘液粘度和弹性； 提高膜的流动性； 膜成分的溶解作用； 与膜蛋白相互作用。,42,复旦大学药学院,促进药物细胞旁路转运机制： 增加细胞旁路的水吸收，促进药物从该通道通过； 引发紧密连接处的肌动蛋白、肌球蛋白环的收缩，导致该部位空间扩展而增加通透性。,43,复旦大学药学院,44,复旦大学药学院,三、释药调节与剂型设计,利用制剂学手段可改变药物的释放特征 而产生缓释、速释或特定部位释放的效果。 在设计调节释药的剂型时，首先要了解药物的胃肠道吸收特征及吸收部位，其次是剂量及临床治疗要求等因素。,45,复旦大学药学院,(一) 速释制剂 immediate-release preparation 指采用特殊辅料和方法制备出比普通制 剂释药速率还要快的制剂。 例：口崩片、口溶片、分散片,46,复旦大学药学院,(二) 缓控释制剂 sustained-release and controlled-release prepration 设计时需考虑： (1) 药物的油/水分配系数 应适宜，过大、过小均影响吸收 (2) 药物的稳定性 对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢的 药物不适于设计口服缓控释给药系统。,47,复旦大学药学院,(3) 药物体内吸收特性 主动转运或只在某一特定部位吸收的药物不 宜制成普通的缓控释制剂。 (4) 昼夜节律 结合临床疾病发生的昼夜节律设计脉冲给药。 (5) 药物的运行状态 通常药物服用后912h到达大肠，如药物在胃和 小肠吸收，宜设计每12h服1次，若在大肠也有一 定吸收，则可考虑设计24h服1次。,48,复旦大学药学院,下列药物通常不适宜制成缓控释制剂： t 1/2很短(24h); 一次剂量大(0.5g)； 药理活性强； 溶解度小或受pH影响显著； 吸收不规则或受生理因素影响显著； 临床应用时剂量需精密调节等 抗生素类药物,49,复旦大学药学院,(三) 定位释药制剂 为了改善药物在胃肠道的吸收，避免 其在胃肠生理环境下灭活或避免缓控释制 剂因受胃肠道运动影响而导致吸收不完全， 或为了治疗胃肠道局部疾病，提高疗效， 降低毒副作用等，需将药物口服后直接输 送到某一特定部位吸收的制剂称为口服定 位给药系统。,50,复旦大学药学院,1、口服胃滞留制剂 使药物在胃内排空速率降低，滞留时间延长， 与胃粘膜接触面积增大，提高药效。 胃内漂浮型 密度：释药系统胃内容物 常选亲水胶体为骨架材料，如HPMC、EC、PVP 与PVA联用，制成片剂或胶囊剂。 其它辅料：疏水性、密度小的酯类、脂肪醇类等 受食物影响大，作用不肯定。,51,复旦大学药学院,胃内膨胀型 胃壁粘附型 具生物粘附性的聚合物材料与胃粘液中的粘蛋 白结合，使释药系统粘附在胃壁表面。 材料：聚丙烯酸 (Carbopol)，壳聚糖等,52,复旦大学药学院,2、口服小肠迟释制剂 pH敏感型 选用不同类型的肠溶材料包衣 (如Eudragit L100，pH 6溶解) 时控型 结构：里面为药芯(小丸)，在处方中添加有机 酸；外用非pH依赖性成膜材料包衣(如 Eudragit RS) 包衣材料的类型、用量以及有机酸的用量对 释药系统的时滞起调节作用。,53,复旦大学药学院,54,复旦大学药学院,3、口服结肠迟释制剂 与胃和小肠相比，结肠的转运时间较长， 且酶的活性较低，这种生理环境对结肠定 位给药较有利。 应用：局部治疗作用； 提高大分子多肽、蛋白药物的口服 生物利用度。,55,复旦大学药学院,口服结肠定位给药系统的几种类型： (1) pH敏感型 利用对pH敏感的聚合物材料包衣 (如 Eudragit S100, pH 7溶解) (2) 时控型 根据药物口服后约5小时左右到达结肠部位， 对制剂进行适当的包衣，延迟药物的释放时间。,56,复旦大学药学院,57,复旦大学药学院,58,复旦大学药学院,(3) 酶解型 制备含偶氮键的前体药物、包衣材料或多糖- 药物复合物，利用结肠特有的酶如偶氮还原酶、 多糖酶等降解 释出 活性成分 产生药效 (4) 压力控制型 利用结肠肠腔压力较大使压力控制型结肠定 位释放系统崩解释药。,59,复旦大学药学院,四、口服药物吸收的研究方法,(一) 体外法 1、组织流动室法,60,复旦大学药学院,应用：