抗菌药物概论(生理药理).ppt

抗菌药物概论,化学治疗：病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称化学治疗。 化疗药物： 用于化学治疗的药物，包括抗病原微生物药、抗寄生虫药、抗恶性肿瘤药。 抗菌药物： 对病原菌具有抑制或灭杀作用，临床用于细菌性感染疾病的治疗。,第一节 常用术语,抗菌药：对细菌具有抑制或杀灭作用，其包括抗生素和人工合成抗菌药物（喹诺酮类、磺胺类等）。 抗生素：指某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。 抗菌谱：每种药物抑制或灭杀病原菌的范围称为抗菌谱。 窄谱抗菌药：仅作用于单个菌种或某些菌属称为窄谱抗菌药。 广谱抗菌药：抗菌谱广泛者称为广谱抗菌药。 抗菌活性： 抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。 最低抑菌浓度（MIC）：能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）：能杀灭培养基内细菌的最低浓度。,机体,抗菌药物,病原微生物,防治作用和不良反应,体内过程,抗病能力,致病作用,抗菌作用,耐药性,（1）合理使用化疗药物，充分发挥药物的抗病原体作用，同时也应充分调动机体 抗病能力以迅速战胜病原体； （2）尽力避免和减少药物对机体的不良反应及病原体耐药性的产生，达到合理的 化疗效果。,抑菌药：指仅有抑制病原菌生长繁殖而无灭杀作用的药物，如 磺胺类药，四环素、氯霉素、红霉素、林可霉素等。 杀菌药：指不仅能抑制而且能灭杀病原菌的药物，如青霉素、头孢菌素、氨基苷类抗生素等。 化疗指数：评价药物的安全性，通常用某药的动物半数致死量（LD50）与该药对动物的半数有效量（ED50）的比值来表示，此比值称化疗指数。 安全系数：LD50/ED50；安全界限：LD1/ED99。 抗菌后效应：当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用，称为抑菌后效应。,第二节 抗菌药物的主要作用机制,抑制细菌细胞壁合成 抑制细胞膜的功能 抑制或干扰细菌细胞蛋白质的合成 抑制DNA、RNA的合成,抑制细菌细胞壁的合成,细胞壁：由肽聚糖构成，亦称黏肽。,N-乙酰葡萄糖胺（NAG） N-乙酰胞壁酸（NAM）,连接过程： （1）在NAM链上连接由L-丙氨酸、D-谷氨酸、L-赖氨酸、D-丙氨酸、D-丙氨酸组成的五肽； （2）在L-赖氨酸上再接一条由5个甘氨酸组成的五肽，形成10个肽链基本结构多肽链； （3）在转肽酶催化下，肽链末端第5个丙氨酸被释放，第4个丙氨酸残基通过羧基与另一条肽 链上末端氨基酸的氨基结合形成交叉联结构成网络结构。,G,M,G,L-丙,D-谷,L-赖-（甘）5,D-丙,D-丙,G,M,G,L-丙,D-谷,L-赖-（甘）5,D-丙,D-丙,+,转肽酶,-内酰胺类 抗生素作用点,G,M,G,L-丙,D-谷,L-赖-（甘）5 - D- 丙 -,D-丙,D-丙,G,M,G,L-丙,D-谷,L-赖-（甘）5,D-丙,D-丙,胞壁肽聚糖的生物合成：胞浆内、胞浆膜、胞浆外 胞浆内：形成肽聚糖的前提。磷霉素可组织N-乙酰胞壁酸的形成，环氧氨酸与D-丙氨酸结构相似，竞争性地抑制消旋酶和合成酶，从而抑制肽聚糖前提的合成。 胞浆膜上：N-乙酰胞壁酸五肽和N-乙酰葡萄糖胺连接形成双糖五肽。再由5个氨基酸组成的五肽连接形成双糖十肽聚合物。杆菌肽抑制双糖十肽的形成和向胞浆膜外的转运而发挥抗菌作用。 胞浆膜外：通过转肽反应，完成交叉联结，此过程由转肽酶催化完成。-内酰胺类抗生素构型与D-丙氨酰-D-丙氨酸相似，可抑制转肽酶活性而抑制肽聚糖合成，导致细菌细胞壁合成障碍而死亡。,青霉素结合蛋白（penicillin binding protein, PBPs） PBPs是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白，可催化转肽反应，使末端D-丙氨酸脱落，并与邻近多肽形成网状交叉联结。 -内酰胺类抗生素可以与PBPs在活性位点上通过共价键结合，使其失去转肽效应。 各种细菌的细胞膜的PBPs数目及相对分子质量不同，因而对-内酰胺类抗生素的敏感性不同。 * PBPs结构和数量的改变是细菌对 -内酰胺类抗生素产生耐药的一个重要机制。,抑制细胞膜功能,两性霉素B、多黏菌素和制霉菌素 细胞膜：位于细菌细胞壁的内侧，为一类脂和蛋白质分子构成的半透膜，具有物质交换、渗透屏障及合成黏肽的功能,多粘菌素能与细菌细胞膜上的磷脂集合，制菌霉素和两性霉素等能与真菌胞浆膜上的麦角固醇类物质结合 咪唑类抗真菌药可以抑制真菌的细胞色素P450依赖的14-去甲基酶，使14-甲基固醇堆积，麦角固醇合成受阻,胞浆膜通透性增加，导致菌体的氨基酸、蛋白质 及离子等物质外漏而发挥抑制或杀灭细菌的作用,抑制或干扰细菌细胞蛋白质的合成,氨基苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素 细菌核糖体S70,30S亚基（氨基苷类、四环素类）,50S亚基（氯霉素、克林霉素、大环内酯类）,肽酰基转移酶,移位酶,阻止活化氨基酸和tRNA的复合物 与30S上的A位结合,抑制始动复合物的形成，阻止终止因子与A位结合,抑制DNA、RNA的合成,喹诺酮、乙胺嘧啶和利福平、磺胺类及其增效剂。 喹诺酮DNA回旋酶 磺胺类二氢乙酸合成酶 磺胺类增效剂二氢乙酸还原酶 利福平RNA聚合酶,第三节 细菌的耐药性,微生物对抗菌药物的敏感性降低甚至消失称为耐药性或抗药性。 耐药基因的传代、转移、传播、扩散，耐药微生物越来越多，耐药程度越来越严重，形成高度和多重耐药性。 固有耐药性 获得性耐药性,耐药性的产生机