2008年偏头痛用药市场分析.doc

偏头痛用药市场分析编者按：偏头痛早在5000年前就已经被人认识，并在书本上曾有记载。但迄今为止，人们尚未完全弄清其病因和发病机理，仅认识到本病的发作与颅内、外血管的收缩和舒张有关。偏头痛发作时疼痛剧烈，且常反复发作，严重影响了患者的学习、生活和工作。因此，抗偏头痛药物的研发已成为药界关注的热点之一。本文将简要介绍偏头痛疾病的流行病学、治疗方法、曲坦类药物的研发进展及抗偏头痛药物的市场情况。一、流行病学 偏头痛(migraine headache)是一种常见的慢性神经血管紊乱性疾病，是以弥漫性或单侧发作、疼痛剧烈、反复发作为特征的一种临床常见病、多发病。它常在青春期发病，部分患者有家族史，劳累、情绪因素、经期等均可诱发。国外资料显示，偏头痛的发病率女性为12.9%-17.6%，男性为3.4%-6.1%。流行病学调查表明，我国偏头痛的患病率为732.1/10万，女性多于男性，男女比例约为1：4。随着经济的快速发展，生活节奏的加快，个体压力增大，偏头痛的发作还有上升趋势。二、治疗方法 偏头痛的治疗方法可分为非药物治疗和药物治疗两种。 （一）非药物治疗1、神经阻滞疗法 在中枢神经与末梢的刺激感觉器之间的神经道路的任何部位予以神经内或附近的部位注入局麻药、神经破坏药或用物理方法阻断神经传导的功能，以达到阻断疼痛刺激，解除肌肉痉挛和血管收缩。此类方法较适用于顽固性、反复发作，一般药物治疗不佳的偏头痛病人。常以1%普鲁卡因，0.5%-2%利多卡因在头痛侧行星状神经节阻滞。副作用有过敏、感染、神经和血管损伤等。2、高压氧治疗 高压氧治疗的作用机制为：增加氧分压，提高血氧含量，改善脑末梢小动脉缺氧状态，防止脑血管痉挛，阻止血管扩张及血管壁水肿，迅速止痛；降低血小板聚集率，抑制血小板释放5-ht，使脑组织新陈代谢旺盛，能量生成增多，纠正植物神经紊乱。3、其它 有人对214例偏头痛病人采用颞线动脉夹闭术。结果总有效率为93%。其它尚有穴位注射、外敷中药等方法，也有较好的治疗效果。 非药物治疗还包括对病人的教育指导，告诉患者偏头痛的概念、发病机制、治疗方法以及如何改变生活方式以避免偏头痛的诱发因素。有规律的睡眠、有规律的进食、锻炼、避免情绪的过度紧张和过度抑郁以及避免诱发疼痛的饮食等都是有益的。 （二）药物治疗1、概述 偏头痛的药物治疗可分为两种，其一是偏头痛的预防性治疗，其二是急性发作的治疗。一般来说，如果每月头痛1-2天，通常不需要预防治疗；若每月为3-4天则考虑预防性治疗；若每月为5天或以上则需认真考虑预防性治疗。预防性治疗的药物有普萘洛尔、美托洛尔、阿米替林、双丙戊酸钠、氟桂嗪、苯噻啶、美西麦角、维拉帕米等。 治疗偏头痛急性发作的药物又可进一步分为偏头痛特异性和非特异性药物。非特异性药物如阿司匹林、对乙酰氨基酚等。特异性药物包括麦角胺、双氢麦角胺和曲坦类，它们能够有效地治疗偏头痛和丛集性头痛，但不用于治疗其它类型的疼痛，如单纯紧张性头痛或不典型的面部疼痛。 麦角胺、双氢麦角胺是一类麦角毒碱类衍生物，开发研究较早。在曲坦类偏头痛治疗药物未开发上市之前，长期被西方国家作为常用治疗偏头痛药物。麦角毒碱类衍生物虽能有效缓解偏头痛，但其副作用较大，主要是恶心、腹痛与痉挛等。口服麦角胺的副作用尤其大。相比之下，双氢麦角胺的效果则优于麦角胺，且副作用亦小于后者。国外有一种鼻气雾剂，内含麦角胺与双氢麦角胺，偏头痛发作之时病人只需拿起气雾剂对准鼻腔一喷，几分钟内却可缓解头痛症状，不仅使用方便、见效快，而且副作用亦大大小于口服制剂。随着对偏头痛发病机制的不断深入了解，人们已开发出5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-h9)受体拮抗剂(即曲坦类药物)作为偏头痛急性发作时的主要有效治疗药物。triptan类药物的成功开发为偏头痛的治疗开辟了新的有效途径。 2、曲坦类药物的研发进展和安全性评价2.1曲坦类药物的研发进展 自1991年2月第一个曲坦类偏头痛治疗药物5-ht1b/1d受体激动剂舒马曲坦问世以来，曲坦类药物的研究方兴未艾，已先后有7个药物问世。它们可分为两类，第一类包括起效快，高效和用药后复发率高的舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦和用药后复发率较低的阿莫曲坦和依利曲坦。第二类由起效慢，低效和用药后复发率可能较低的纳拉曲坦、夫罗曲坦组成。临床上两类药物适用于不同的病人。曲坦类上市药物有多种不同的剂型。舒马曲坦有皮下、口服、鼻用喷雾剂和栓剂等剂型；佐米曲坦有口服、崩解片、鼻用气雾剂等；利扎曲坦有口服、速溶型两种片剂；纳拉曲坦、阿莫曲坦、依利曲坦和夫罗曲坦均为口服片剂。现将已上市的7个曲坦类药物分述如下： 舒马曲坦(sumatriptan,imigran,imitrex)，系glaxo公司研制的第一个上市的曲坦类新药，于1991年2月首先在荷兰、丹麦上市，现已在30多个国家上市，其剂型有口服、皮下给药、鼻腔给药和直肠给药4种剂型。本品的发现被认为是抗偏头痛治疗药物研究的一个科学性突破。它的作用机制被认为可分为两个部分：一方面它能通过刺激脑血管壁上的接点后5-ht1b受体而使已扩张的颅脑血管收缩，同时它又能通过刺激三叉神经末端突触前5-ht1d受体而抑制神经肽释放，后者可致血浆外渗并产生神经元素症，两种方式似具协同作用。本品对于有无先兆的偏头痛者均有效。舒马曲坦对于有无先兆的偏头痛者均有效。舒马曲坦片剂、针剂、气雾剂的作用是相似的，用药2小时后的阳性反应率分为：片剂55%；针剂80%；气雾剂60%。但它们起效时间不同，依次为30.5、10和15分钟，针剂和气雾剂对伴有恶心、呕吐者使用方便。本品有冠状动脉收缩作用，为安全起见，三种制剂对患有各类心血管疾病者均应视作禁忌。其它副作用有乏力、头晕、恶心、呕吐、注射部位烧灼感等，但程度一般较轻。 纳拉曲坦(naratriptan,naramis)，亦系glaxo公司研制，是第二个上市的口服曲坦类药物。1997年8月在英国首次上市，1998年获fda批准在美上市。本品是一种高选择性5-ht1b/1d受体激动剂。纳拉曲坦的缺点是起效慢，口服虽1小时后即有应答，但达峰时间却长达4小时，给药2小时后的疗效似不如舒马曲坦。本品适用于有无先兆的偏头痛急性发作的治疗。不良反应有不适、疲倦、头晕、恶心、呕吐和兴奋，咽喉、颈、胸、四肢有沉重感或压迫感，也可发生心动过缓、心动过速、神觉障碍等。 佐米曲坦(zolmitriptan,zomie)，本品系glaxo公司最先开发，后转让给zeneca公司，1997年在英国首次上市，1998年被fda批准在美上市，欧盟成员国如德国、荷兰和丹麦等均有销售。口内崩解片有2.5mg和5mg两种规格。后fda又批准了佐米曲坦口内崩解片5mg新制剂zomig-zmt5mg，用于治疗有无先兆的偏头痛的急性发作。astrazeneca公司于2001年在瑞典又上市了35mg鼻内气雾剂。本品的作用机制类似于舒马曲坦，但其亲脂性高，可透过血-脑屏障，使生物利用度大大提高(40%对14%)，故5-ht1受体激动作用更强，起效更快并可维持6小时。本品不良反应有乏力、恶心、嗜睡、头晕等。 利扎曲坦(rizatriptan,maxalt)，系美国merek公司研制，1998年10月在荷兰首次上市的第4个获准上市的曲坦类药物。本品是一种选择性作用于5-ht1b/1d受体的激动剂，可减轻急性偏头痛发作。本品口服剂型生物利用度约40%，而作用达峰时短至1小时，故起效快；给药后只30分钟即可见有13%-28%的患者症状明显改善。本品剂型有常规口服片和速溶片两种，剂量规格有5mg和10mg两种。本品的冠状动脉收缩作用已被证明较舒马曲坦低，其副作用一般是轻微的，包括头晕、嗜睡、乏力、疲乏、恶心等，以头晕(约8%)最为常见，但一般均不需停药。本品致患者胸部疼痛的比例也较舒马曲坦低得多，为4%-7%对9%。本品5mg或10mg用药2小时内缓解头痛的疗效明显优于舒马曲坦25mg或50mg。本品用于治疗，起始剂量为5mg或10mg，每隔24小时用药1次。如有必要，24小时内可重复用药，总量最高可达30mg。 阿莫曲坦(almotriptan,axed)，系phar-macia/almirallprodesfarma公司研制的第5个上市的曲坦类新药，2001年5月首先被fda批准在美上市。本品是颅脑内血管上5-ht1b/1d受体的选择性激动剂，同时还能抑制炎症递质的释放，从而阻止疼痛刺激的传递。适用于有无先兆的急性偏头痛成人患者。缺血性心脏病、冠状动脉痉挛或其它心血管疾病患者，以及未受控制的高血压患者、偏瘫性或基底部偏头痛患者禁服本品。在服用其它5-ht1受体激动剂、麦角胺、双氢麦角胺或二甲麦角新碱后24小时内应避免服用本品。本品有6.25mg和12.5mg两种规格的片剂。本品通常耐受性良好，多数副反应轻微。最常见不良反应为头痛、恶心、嗜睡、口干和感觉异常。严重的心脏事件(冠脉痉挛、心肌缺血、心肌梗死、室性心动过速或室颤)极为罕见。 夫罗曲坦(fovatriptan,migard,vml-251，sb-209509)，系elan/vemalis公司研制的第6个获准上市的曲坦类新药。2001年11月fda批准在美首先上市，是一种强效脑选择性5-ht1b/1d受体激动剂。其生物利用度较低，缓解偏头痛急性发作的起效时间不如舒马曲坦快，但它的血浆半衰期长达25个小时，治疗偏头痛的复发率很低。本品在期临床试验中复发率仅为9%-14%，而安慰剂组为18%，大多数舒马曲坦类似物(除纳拉曲坦外)一般均在30%以上。 依利曲坦(eletriptan,relpax,nk16044)，系美国pfizer公司又一个曲坦类新药，2001年在瑞士等国上市。口服后吸收迅速而均衡，生物利用度为50%，半衰期为5小时，作用达峰时为2.8小时。本品似有组织选择性，可较其它同类药物更为专一地作用于颅血管，而对冠状和股动脉的活性则较小，因而发生有关心血管系统副反应的倾向可能较低。2.2曲坦类药物的安全性2.2.1曲坦感觉、嗜睡和头晕 曲坦类药物相关的不良事件分为刺激性但无生命危险的副作用和涉及发病或死亡的更为严重的不良事件。副作用常被称为曲坦感觉。曲坦感觉包括咽喉和胸部紧压，感觉异常和激动。咽喉和胸部紧压被认为是食管变窄引起，或因肌肉氧储减少引起，后者可能是静息毛细血管容量减少所致。舒马曲坦皮下注射不良事件的发生率最高为7.8%，阿莫曲坦发生率最低，纳拉曲坦发生率也较低。2.2.2心血管和脑血管安全性 曲坦类药物安全性的最大的关注与其心、脑血管不良反应事件有关。所有曲坦类药物常规剂量使冠状动脉变窄约10%-20%。此资料来自体内动脉造影和体外移植的冠状动脉资料。有人发现曲坦类引起的冠状动脉最大的收缩是短暂的，这些药物的治疗血浆浓度在健康病人中不可能引起心肌缺血。 总的说来，曲坦类药物相当安全，就发生显著不良反应的可能性而言，比抗生素或非甾体抗炎药要安全。合理使用曲坦类药物治疗偏头痛，不必过分担忧。 三、抗偏头痛药市场概况及曲坦类药物市场情况（一）全球市场 2005年全球抗偏头痛药的市场价值为34亿美元。如今这一市场在曲坦类药物的带动下正逐渐成熟。然而，由于曲坦类仿制药陆续涌入市场，再加上葛兰素史克和pozen公司联合研发的复方产品trexima（舒马曲坦/萘普生）延迟入市，因此，预计从2008年到2015年期间，全球抗偏头痛药物市场价值将下降到32亿美元。 在当前缺乏创新品种及成熟在研产品多为曲坦类制剂等因素的作用下，曲坦类将在近58年内继续驰骋抗偏头痛药物市场，维持其中流砥柱的地位。虽然曲坦类药物目前尚在国内处于“水土不服”的发展阶段，但随着医患认识的加强以及仿制药入市带来的冲击，曲坦类药亦将在未来几年内崛起于国内市场。 目前在抗偏头痛药物市场占据最大份额的是曲坦类药物。自1999年以来，曲坦类药物已经有4个产品进入全球最畅销处方药500强名单。预计到2012年，曲坦类药物将占有抗偏头痛药物市场75%的份额。市场的巨大也意味着竞争的激烈。在过去几年中，偏头痛用药一直保持着较高的受关注程度，这其中，辉瑞公司和葛兰素史克公司等一直在这一领域上演着“你方唱罢我登场”的市场争夺战。随着2010年以后曲坦类药物专利的陆续到期，将有更多的仿制药厂商加入攫取抗偏头痛药物市场“第二桶金”的竞争。 葛兰素史克的舒马曲坦（sumatriptan，imitrex）是第一代曲坦类药物。但舒马曲坦存在的最显著问题是药效持续时间过短，服药34小时后药效即消失，复发率高。此外，口服后肠吸收率太低，而注射用药的适用人群范围较小，且价格昂贵。 第二代曲坦类药物为阿斯利康公司的佐米曲坦（zolmitriptan，zomig）、葛兰素史克的那拉曲坦（naratriptan，naramig/amerge）、默克公司的利扎曲坦（rizatriptan，maxalt）等，这些药物在药效维持方面有了较大提高，平均在67小时，但仍然有30%左右的复发率。目前，由美国强生公司等研制开发的阿莫曲坦（almotriptan，axert/almogran）、辉瑞的依利曲坦（eletriptan，relert），以及由英国vernalis公司开发的夫罗曲坦（frovatriptan，allegro/frova/migard）等在偏头痛药市场有望后来者居上，占据主导地位。 除了第二代曲坦类产品广受看好之外，另一只曲坦类产品?trexima也吸引着业界的眼球。由美国pozen公司研发、葛兰素史克销售的trexima是舒马曲坦和消炎药萘普生的复方制剂。临床研究显示，其疗效要优于市场上现有同类产品舒马曲坦。从临床研究结果看，trexima不仅比原来的曲坦类药物作用时间快，综合调理能力更明显，而且避免了曲坦类药物通常会引发的恶心、畏光和惧声等不良反应，因此，一旦trexima被获准上市，其将无可厚非地成为目前偏头痛市场上惟一通过综合药理进行治疗的药物，极具“重磅炸弹”之潜力。 葛兰素史克的舒马曲坦一直在偏头痛药市场中处于主导地位，近年来其全球销售额均保持在10亿美元以上，尤其是在过去的5年内，其市场销售增长可谓是稳中渐升、一路高涨，尽管这其间曾由于药价上涨而出现用药量降低的现象，但也丝毫没能撼动该产品的“大佬”地位。2005年，其又以11亿美元的销售额再次书写了骄人的业绩，占据了当年抗偏头痛药物市场32%的份额。然而，由于舒马曲坦的专利将于2008年到期，在看准了偏头痛药物市场的巨大需求和舒马曲坦的市场潜力后，包括以色列梯瓦公司和印度阮氏公司在内的诸多仿制药生产厂商早已纷纷摩拳擦掌，准备在2008年第四季度推出该产品的仿制药，以期在偏头痛市场分得一杯羹。在这种情况下，对于葛兰素史克来说，必须尽快获得trexima的上市批准，快速而强势地将其推上市场舞台，并说服使用舒马曲坦的患者接受这一新品牌，才能保住其在偏头痛市场的重量级地位。 除舒马曲坦外，大部分自2002年以来上市的曲坦类药物的专利均将在2012年左右到期，包括阿莫曲坦、纳拉曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、夫罗曲坦和依利曲坦等将陆续在欧盟和美国市场丧失专利保护。而随着这些药物的仿制药蜂拥入市，抗偏头痛药物的市场格局亦必将被改写。 现阶段，处于研发晚期的许多偏头痛在研药物大多是一些仅为了获得利润而在现有成熟药物基础上开发出的制剂。除了trexima，如今正处于开发阶段的潜力药物来自novadel、zogenix和proethic公司。其中，前两家公司利用其各自的给药系统正在分别开发舒马曲坦的制剂，而proethic公司则在开发双氯芬酸钾（diclofenac potassium，pro-513）。 尽管这些药物的研发在如火如荼地进行，然而，其市场的成功与否却均被曲坦类仿制药的可利用性所限制。在美国，曲坦类仿制药的价格有望将降低四分之一，这势必会吸引一大批患者人群。因此，对于这些在研新型制剂来说，其未来的市场发展与曲坦类仿制药的市场动向可谓息息相关。 如此看来，在偏头痛治疗药物领域，由于处于晚期的在研药物缺乏创新型品种，因此，这些创新型制剂的陆续上市最终将宣告曲坦类药物时代的结束。虽然在一些处于研发早期的药物中不乏创新性品种，例如谷氨酸受体抑制剂、一氧化氮合酶抑制剂和降钙素基因相关肽拮抗剂等均在研究中显示出了喜人的治疗潜力，但是这些潜力药物中最成熟的尚处于期临床研究阶段。因此，可以预见，在未来58年内，曲坦类药物及其仿制药将继续担纲主角，活跃在偏头痛的治疗舞台上。（二）国内市场 在我国，偏头痛的患病率为732.1/10万人。目前该病的发病率还在呈上升趋势。我国16大城市医院数据库中的抗偏头痛药物有苯噻啶、麦角胺+咖啡因、双氢麦角胺、舒马普坦（即舒马曲坦）、佐米曲普坦（即佐米曲坦）。2007年前3季度，16大城市医院抗偏头痛药物的销售金额为23.5万元。2002-2006年，16大城市医院抗偏头痛药物的销售情况见表1： 16大城市医院数据库中，舒马普坦的生产厂家有2家，分别为海南先声药业有限公司、天津华津制药厂；佐米曲普坦的厂家仅1家，为阿斯利康有限公司。 尽管国外的偏头痛治疗药物在不断推陈出新，表现颇为乐观，但在国内偏头痛药物的市场发展似乎才刚刚起步，曲坦类药物的“春天”似乎