高血压钙拮抗剂-非洛地平.ppt

高血压的治疗 钙拮抗剂,徐州市医学院附属医院 夏 勇,替代终点,靶器官损害: LVH 血管结构损害 收缩期高血压 LV功能异常 脑小血管疾病 白蛋白尿/ GFR降低,代谢综合征到糖尿病,硬终点,治疗指南,药物治疗,临床试验,心血管疾病风险,疾病进展; 10-50 年,Williams B. Lancet. 2006; 368: 6-8,高血压的进展,控制高血压为突破口 综合治理危险因素,发现、延缓亚临床病变 （中间终点）,预防心血管事件，死亡率,心血管病治疗策略,使用有循证医学证据的药物控制危险因素,抗高血压药物 他汀类药物 防栓抗栓 神经 内分泌拮抗剂 交感神经 ：阻制剂 RAS ：ACEI、ARB、抗醛固酮,心血管疾病的防治措施和目标,死于高血压导致的脑出血,全部心血管疾病 高血压 高胆固醇血症 超重和肥胖,人群,全球心血管疾病死亡人数,Ezzati M, Vander Hoorn S, Lawes CM, et al. PloS Med 2005; 2: e133.,1600万,780万,430万,230万,30岁以上死亡人口数,中华心血管病杂志 2004. 32(4)：291-294,中国二、三期高血压达70% 患病率18.8%, 患病人数1.6亿，控制率6.1%,中国居民营养与健康现状调查-“一高三低”,中国居民营养与健康现状，中华心血管病研究杂志 2004年12月第2卷第12期 Chinese Journal of Cardiovascular Review December 2004, Vol 2, No. 12,欧洲，美国&加拿大的流行病学,JAMA, May 14, 2003, Vol 289, No. 18 2363-2369,高血压的历史,罗马皇帝以水蛭放血治疗 -古老原始的降压办法。,达芬奇通过解剖第一次准确描述了心脏和血管,高血压的历史,19世纪中期 法国生理学家Claude Bernard 发现了脉管壁神经并推论其作用,英国医师Richard Bright 发现了高血压 和肾脏疾病之间的密切联系,高血压的历史,世界上第一个无创血压测量计,1896年Riva-Rocc发明了今天的听诊器原型， 图为1908年听诊器测量血压中,高血压的历史,1914年发现神经末梢释放乙酰胆碱以调节血管的舒张；肾上腺素样物质调节血管收缩 1936年获得Nobel奖,高血压的历史,临床试验 1955年, 第一个重要的流行病学试验揭示了血压和死亡率的关系。 1979年，第一个试验证实了降压治疗给中度高血压患者带来的显著效益。,抗高血压药物的发展史,血压控制目标,140/90mmHg 高危人群130/80mmHg 糖尿病 脑卒中 冠心病 肾脏受损,高血压患者SBP控制率低,Lapuerta P, LItalien G. Am J Hypertens. 1999;12:92A.,需多少药控制血压,Hansson et al. Lancet 1998; 351:1756,2个及以上药物 (69%),1个药物 (31%),HOT Study,需多少药控制血压,UKPDS 38. BMJ 1998; 317:703-713,控制不严格 n=390,严格控制血压组 n=758,UKPDS Study,血压达标速度 几天-几周-几月?,临床研究表明较快较早血压达标获益大 若能在数周(不是数月)内达标更好 增强信心，提高顺应性 减少病人处于持续高血压状态不良影响,如何使血压控制达标,1，根据病人具体情况选择强效降压药 (如CCB） 2，常需2种或以上不同降压机制药物联合 （与CCB合用） 3，不同降压药和联合治疗方案对长期血压控制存在差异,联合用药意义,单药只使30-40%病人血压达标，联合治疗可达80%以上 单药只干预一种升压机理，联合治疗干预多种机理 减少或抵销不良反应 峰效应不同药物联合能延长降压作用时间,VL VL 肾血管性 Vc PRA 并发症 高血压 +,高 + 原醛 （-） 低,重 轻,V-V学说概述图解,VC 高血压 VL 高血压,杨维行 江西医药 1976,RAS抑制剂 ARB , ACEI, BB 减容剂 利尿剂, CCB,Laragh JH, et al. Am J Hypertens 2003 May; 16(5):407-15,两大类降压药物,降压药物治疗,利尿剂 受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体阻滞剂（ARB） 受体阻滞剂 其他(如复方制剂）,JNC7：降压药物的选择,经大规模临床研究证实能减少高血压并发症的降压药物包括： A ACEI，ARBs B -blockers：-受体阻滞剂 C CCBs：钙拮抗剂 D Diuretics：噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂是大多数高血压临床试验的基础药能增加其他药物的降压效应，应作为大多数高血压病人的初始基础药物，单独或联合其他药物。,为血压达标，大部分需服二种或以上降压药 若血压比达标水平 20/10 mmHg ， 初始治疗应启用两种药联合,The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7),JNC 7 高血压治疗趋势,抗高血压药物类别的联合应用,ESH-ESC Guidelines 2007,联合的原则 Cambridge AB/CD法则,A AIIA/ACEI 抑制RAS活性 B -B C CCB 激发RAS活性 D 利尿剂 两药联合A（或B)+ C（或D) 三药联合A+C+D,Lancet 1999; 353: 2008-13.,钙通道阻滞剂的分类,二氢吡啶类： 短效：尼非地平（硝本地平），尼莫地平 长效：非洛地平，氨氯地平 非二氢吡啶类： 短效：维拉帕米，地尔硫卓 长效：维拉帕米缓释片，地尔硫卓缓释片,阻滞钙离子经电压依赖L型钙通道进入细胞内 减弱A和肾上腺素能1受体介导的缩血管作用 负性心脏变力效应 影响肾小管钠重吸收和利尿钠作用,钙通道阻滞剂的作用机理,钙通道阻滞剂治疗高血压的长处,老年患者有较好降压疗效 高钠摄入不影响降压疗效 非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用 在嗜酒的患者有显著降压作用 适用于合并外周血管病患者 抗动脉粥样硬化作用,阻滞钙离子L型通道 抑制血管平滑肌 抑制心肌钙离子内流 松弛血管平滑肌 降低心肌收缩力,钙通道阻滞剂,适合于其他类降压药物合用 钙通道阻滞剂降压迅速，作用稳定，适合长期服用 适用种种度高血压治疗，尤其适用老年人收缩期高血压,钙拮抗剂的典范 非洛地平片,选择性抑制小动脉平滑肌细胞外钙内流，选择性扩张小动脉，对心肌和静脉无影响 增加心输出量和心脏指数，显著降低后负荷，对心脏收缩功能、前负荷及心率无明显影响 具有促尿钠排泄和利尿作用，不影响肾小球滤过和肌酐清除率，肾血流量无变化甚至稍有增加 不影响脂质代谢和糖代谢，可改善大动脉的顺应性，降低血浆内皮素浓度，减轻左心室肥厚,钙离子拮抗剂 类型,冠脉血流,心肌收缩力,心传导,非血管选择性/低血管选择性 （如：维拉帕米、地尔硫卓）,中度血管选择性 （如：氨氯地平、硝苯地平）,高度血管选择性（非洛地平）,非洛地平是血管选择性最高的钙拮抗剂，增加冠脉血流的同时不影响心肌收缩力和心脏传导。,联环尔定高度血管选择性，无心脏负性作用,升高 ， 降低， 无影响,/?,治疗后收缩压,治疗后舒张压,一天1次，24小时平稳控制血压,诸骏仁，中华心血管杂志,1995,：,24,(4):272,-,5,治疗前收缩压,治疗前舒张压,160,140,120,100,80,60,160,140,120,80,60,9,am,11,am,1,1pm,3,pm,5,pm,7,pm,9,pm,11,pm,1,am,3,am,5,am,7,am,100,峰值,谷值,峰值,谷值,收缩压T/P=67.6%,舒张压T/P=79.1%,HOT-Plendil 研究： 1992年10月 1997年8月 Hypertension Optimal Treatment study 高血压最佳治疗国际性研究 HOT-CHINA: 2001年4月 2002年2月 非洛地平在高血压治疗中的达标率和安全性研究 FEVER 研究： 1999年9月 2004年6月 Felodipine Event Reduction study 非洛地平降低并发症研究（中国高血压联盟）,非洛地平相关的临床试验,HOT-Plendil ：研究背景,高血压的降压治疗可以减少心血管事件的发生率和死亡率，但当时接受治疗的高血压患者的心血管并发症仍高于正常血压人群。 血压降至何种程度获益最大，在减少心血管事件的发生率和死亡率方面？ 高血压患者在接受抗高血压治疗的同时合用阿司匹林，能否降低主要心血管事件的发生率？,不同目标舒张压与主要心血管事件发生率的相关性 目标舒张压定为 90mmHg， 85mmHg， 80mmHg 三组主要心血管事件：非致命心梗，非致命中风，心血管死亡。 在抗高血压治疗的同时，合用阿司匹林是否进一步降低心血管事件的发生率。,HOT-Plendil ：研究目的,HOT- Plendil: 结论,在HOTPlendil研究中，有效降低血压 （ 140/85mmHg ）可降低主要心血管事件发生率，在糖尿病患者受益尤为明显。 舒张压降至83mmHg能最大程度地减少主要的心血 管事件的发生。 收缩压降至138mmHg能最大程度地减少主要心血管事件的发生 血压下降至120/70mmHg，进一步获益很小，但也不明显增加额外风险。,HOT- Plendil: 结论,亚洲高血压患者人群中，血压下降幅度和血压达标率都要大于参加HOT研究总体人群。 在随访终点，亚洲人群中使用非洛地平的比例要大于总体人群。 不良反应发生率，亚洲人群要低于总体人群。,中华心血管病杂志 2004; 32(4):291-294,非洛地平在高血压治疗中的 达标率和安全性研究,HOT-CHINA “高血压最佳治疗(HOT)方案”推广,中国高血压联盟,HOT-CHINA：背景,亚洲205例高血压患者能否有代表性（中国仅90例）？中国人使用CCB(非洛地平)是否有更好的降压效果及更好的耐受性及安全性？ 因此：提出HOT-CHINA的方案,HOT-CHINA：研究目的,评价“高血压最佳治疗(HOT-Plendil)方案”在中国原发性高血压病人中的10周降压疗效 评价HOT-Plendil方案在中国原发性高血压病人中的安全性和耐受性 获得中国原发性高血压病人的流行病学资料,HOT-CHINA：研究病例的选择,年龄18-90岁 原发性高血压，SBP 140mmHg和/或DBP 90mmHg 非哺乳期或妊娠期妇女 未使用波依定或停药4周以上 自愿参加并能与医生合作者,HOT-CHINA：资料处理,0,2,4,6,8,10,血压(mmHg),收缩压,舒张压,周,164.81 15.84,151.01 15.14,144.07 13.56,139.27 11.96,135.89 10.53,133.619.58,98.32 10.08,90.77 9.31,86.88 8.40,84.15 7.63,82.28 7.01,80.92 6.55,0,80,90,100,110,120,130,140,150,160,HOT CHINA：随访各周血压下降趋势,目标血压 140/90mmHg,HOT-CHINA: 结论,中国高血压患者使用钙拮抗剂（非洛地平）为基础的联合倍他乐克/ACEI的治疗方案，显示具有较强的降压作用，较高的降压达标率，较低的不良反应发生率以及较好的治疗依从性。使更多中国原发性高血压病人能有效安全地将血压控制在正常范围内,The Felodipine Event Reduction Lisheng Liu, Yuqing Zhang, Guozhang Liu, Wei Li, Xuezhong Zhang and Alberto Zanchetti for the FEVER Study Group (Beijing, China and Milan, Italy),FEVER Study,非洛地平降低并发症 (FEVER)研究,+ 非洛地平 5 mg/d,+ 安慰剂,双克 12.5 mg/d,visits weeks,1 -6,2 -4,3 -2,4 0,5 1,6 2,7 3,8 4,9 5,10 6,11 9,12 12,16 24,20 36,24 48,28 60,月,筛选,随机,加用利尿剂或其它降压药 (非钙拮抗剂) 如果 BP 160/90 mmHg,FEVER: 试验设计,J of Hypertension 2005, 23: 2157-2172,N9711,FEVER: 试验终点,主要终点： 中风事件的发生（致命或非致命；出血性或缺 血性或不明原因） 次要终点： 1）所有心血管事件 2）所有心脏事件 3）全因死亡,-6,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,120,130,140,150,160,170,SBP (mmHg),随访 (月),142.5,137.3,141.6,138.1,S,R,差别平均值 4mmHg,FEVER: 收缩压,利尿剂,非洛地平利尿剂,-6,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,75,80,85,90,95,100,DBP (mmHg),随访 (月),85.0,82.5,83.9,82.3,S,R,差别平均值 2mmHg,FEVER: 舒张压,利尿剂,非洛地平利尿剂,随访 (月),HR = 0.73, 95% CI: 0.601-0.891, p = 0.0019,发生事件的患者比例 (%),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,0,2,4,6,8,10,-27%,利尿剂,非洛地平利尿剂,FEVER: 主要终点中风事件,FEVER 研究显示，在中国的高血压患者中，在给予小剂量HCTZ (12.5 mg/d)的基础上，加用小剂量钙拮抗剂非洛地平(5 mg/d) ，与安慰剂组比较，两组的血压差异为4/2 mmHg，可使主要的终点事件降低，包括脑卒中 (-27%), 心脏事件 (-35%), 总死亡 (-31%), 心血管事件 (-27%), 肿瘤 (-36%),FEVER: 结果,FEVER: 结论,即使是较小的血压差异（ 4/2 mmHg ）也可使大多数心血管事件降低，不但是脑卒中，还包括CHD事件。 支持治疗指南推荐的降压目标 140/90mmHg。 小剂量的钙拮抗剂加用小剂量利尿剂疗效优于单用利尿剂治疗。,治疗前后各项观察指标比较 P0.05,高血压患者口服非洛地平前后血压、血糖、血脂及尿酸的变化,非洛地平治疗前后动态血压的变化,治疗前后各项观察指标比较 P0.05 (1mmHg=0.133kPa),非洛地平治疗前后心脏超声显像、血糖、血脂及肾功能的变化,治疗前后各项观察指标比较 P0.05 (1mmHg=0.133kPa),无论患者的年龄和种族，非洛地平都是有效的而且耐受性好，即使对伴有充血性心衰、哮喘及其它阻塞性肺病、肾功能损害、糖尿病、痛风、高脂血症、雷诺症或接受肾移植的患者也有很好的耐受性,联环尔定的临床的耐受性,常见（1）：面部潮红、头痛和踝部水肿 少见（1，1%）：心动过速，心悸，眩晕，感觉异常，恶心，腹痛，皮疹，瘙痒，疲劳 罕见（1，1/10000）：晕厥，呕吐，关节痛，肌痛，阳痿/性功能障碍，荨麻疹 非常罕见（1/10000）：齿龈增生，牙龈炎，肝药酶增加，光敏反应、白细胞分裂性血管炎 ，尿频,非洛地平的不良反应,联环尔定（非洛地平片）优势,降压效果好，降压作用平稳持久 对血管有极高的选择性 不良反应小，有利效用多 无耐药性 剂量灵活，每日服药金额低廉,小 结,高血压是心血管疾病的重要危险因素 控制高血压过程中降压是硬道理 减少与高血压有关的心脑肾和周围血管靶器官损害（中风/心肌梗死/肾功能衰竭） 在中国高血压治疗中CCB作为强效的典范，被广泛使用。其有效，安全，可随意联合等特征被广大医生和患者接受 提高生活质量 降低死亡率，延长个人和人类的寿命,特殊人群高血压的药物治疗,1.老年高血压： 钙拮抗剂（二氢吡啶及尼群地平） 利尿剂 ACEI -阻滞剂,2.妊娠高血压： 不宜使用的药物： ACEI，ARB利尿剂 可使用的降压药：拉贝洛尔,-阻滞剂,-1 受体阻滞剂,血管扩张剂,特殊人群高血压的药物治疗,