他汀用于卒中二级预防：已知与未知.ppt

他汀用于卒中二级预防： 已知与未知,他汀用于卒中二级预防的已知,已知1：所有非心源性缺血性卒中都要用他汀 已知2：所有动粥性卒中需强化他汀治疗 已知3：他汀用于缺血性卒中不增加脑出血,已知1和已知2：指南已明确推荐,2008 ESO指南和2011ESC/EAS指南均强调： 非心源性缺血性卒中推荐使用他汀,2008 ESO卒中防治指南,2011 ESC/EAS血脂指南,非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 European Heart Journal (2011) 32, 17691818,I, A,2011 AHA/ASA指南对动粥性卒中的他汀治疗强调了强化,对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降50%或LDL-C70mg/dL（a,B）,Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00,首次提出LDL-C降幅50%概念,推荐使用具有强化降脂效果的他汀,有动粥证据、LDL-C 100 mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀 （I，B）,他汀用于卒中二级预防的已知,已知1：所有非心源性缺血性卒中都要用他汀 已知2：所有动粥性卒中需强化他汀治疗 已知3：他汀用于缺血性卒中不增加脑出血,虽尚未写进指南， 但已有有力（荟萃分析）证据提示他汀与脑出血无关,2012 最新荟萃分析： 他汀治疗未增加颅内出血风险,31项他汀随机对照研究，共182,803例患者，其中活性治疗组91,588例，对照组91,215例,OR, 1.08; 95% CI, 0.88 1.32 P=0.47,Stroke. published online May 15, 2012;,进一步分析显示： ICH 风险与LDL-C降幅或LDL-C治疗后的水平无关,2010荟萃分析： 即使强化他汀治疗也未增加ICH风险,0.5 0.75 1 1.25 1.5,Lancet. 2010 November 13; 376(9753): 16701681,入选5项强化他汀治疗研究，n=39,612，平均随访5.1年 主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中,他汀与颅内出血回顾性队列分析： 他汀用于缺血性卒中患者不增加颅内出血风险,他汀治疗与颅内出血风险：HR：0.87 (95%CI, 0.65-1.17),Hackam DG, et al. Arch Neurol. Published online September 12, 2011. doi:10.1001/archneurol.2011.228,17,872例急性缺血性卒中后接他汀治疗的患者，平均随访4.2年,对不同基线人群分析：他汀均未增加颅内出血风险,多变量回归模型分析： 基线存在出血性卒中及口服抗凝药风险最大,Hackam DG, et al. Arch Neurol. Published online September 12, 2011. doi:10.1001/archneurol.2011.228,他汀对颅内出血有临界保护作用 HR 0.79（0.63-0.99）,他汀与颅内出血回顾性分析和荟萃分析结论,缺血性卒中患者使用他汀治疗不增加颅内出血风险 基线存在出血性卒中及口服抗凝药物（如华法令）是导致颅内出血的最重要危险因素 缺血性卒中使用他汀不必担心颅内出血，临床医生应依据指南继续为大部分卒中患者处方他汀,Hackam DG, et al. Arch Neurol. Published online September 12, 2011. doi:10.1001/archneurol.2011.228,他汀用于卒中二级预防的未知,未知1：他汀启动时机：是否急性期尽早启动？ 未知2：他汀是否具有神经保护作用？,他汀用于卒中二级预防的未知,未知1：他汀启动时机：是否急性期尽早启动？,目前尚未进行充分的RCT研究,他汀用于急性缺血性卒中的初步证据1 大样本量研究：评估卒中后院内启动他汀的疗效,研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性。,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,与住院时未使用他汀者相比 院内开始他汀治疗者1年生存率提高45%,生存比例,卒中后天数,使用他汀 未使用他汀,P 0.001,住院后使用他汀 vs. 未使用他汀,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,入院前使用他汀者 住院期间停药死亡风险增加2.5倍,生存比例,卒中后天数,使用他汀 未使用他汀 停药组,P 0.001,住院后停用他汀的影响,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,无论入院前是否使用他汀 入院后越早启动他汀治疗预后越好,使用他汀的起始时间,死亡风险率,再次使用他汀的时间,死亡风险率,入院前已使用他汀者,入院前未使用他汀者,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,他汀类药物的使用 存在“剂量-效应”关系,生存比例,入院前使用他汀,卒中后天数,生存比例,入院前或院内使用他汀,卒中后天数,住院前或在住院前/期间服用60 mg/d他汀类药物的患者， 其死亡率相对于服用60 mg/d者显著降低,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,P 0.001,P 0.001,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,2012 最新Stroke杂志发表评论： 高剂量他汀应该用于所有急性缺血性卒中患者,这并不奇怪，因为人们越来越认识到他汀的多效性至少在卒中后3-7天发挥重要作用。这些多效性大多呈剂量依赖，总体而言，这些呈剂量依赖的他汀多效性可改善半暗带血流，有助于血栓自溶，减少再梗塞的发生，降低梗死面积和改善临床预后。,Stroke published online May 8, 2012,支持证据2： 接受静脉溶栓者，卒中急性期的他汀治疗,Cappellari M, et al. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134,回顾性研究：卒中急性期他汀治疗能否改善静脉溶栓预后？,入选178例卒中后静脉溶栓患者，其中： 63例卒中后24小时内开始他汀治疗 42例卒中前开始卒中后持续他汀治疗 73例未使用他汀 评估终点： 卒中后3个月功能预后改善（MRS2） 卒中后24-72小时的神经功能改善（NIHSS降低4分） 卒中后72小时的症状性颅内出血,接受静脉溶栓的患者，卒中后24小时内启动他汀显著改善3个月功能预后,患者百分比（%）,（mRS2),（mRS2或死亡),P=0.015,P=0.006,Cappellari M, et al. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134,接受静脉溶栓的患者卒中后24小时内启动他汀显著改善24-72小时NIHSS评分,患者百分比（%）,（NIHSS降低4),P=0.005,P=0.066,（NIHSS降低4),Cappellari M, et al. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134,卒中后24小时内启动他汀治疗未增加 静脉溶栓治疗患者的颅内出血风险,Cappellari M, et al. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134,2011 综述 对他汀用于缺血性卒中急性期的意见,目前无直接证据支持急性缺血性卒中早期启动他汀，指南未推荐急性缺血性卒中后立即启动他汀 基于目前的共识： 之前未接受他汀治疗者，卒中后48小时之内启动他汀是安全的； 之前接受他汀治疗者卒中后应继续使用他汀,Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 9(10), (2011)：1305-1314,他汀用于卒中二级预防的未知,未知2：他汀是否具有神经保护作用？,不断积累的证据支持他汀的神经保护作用,系统性回顾和荟萃分析： 他汀用于缺血性卒中动物模型的疗效,Systematic review and meta-analysis of the efcacy of statins in experimental stroke,对他汀用于大脑中动脉梗塞的动物试验进行系统回顾及meta-分析 评价指标： 主要研究终点：梗死灶体积 次要研究终点：神经功能缺损评分(NSS),International Journal of Stroke.2012;(7):150156.,动物模型研究,结果：他汀显著减小梗死灶体积11.2%,International Journal of Stroke.2012;(7):150156.,11.2%,动物试验33项 大脑中动脉梗塞动物模型 472例,他汀显著改善神经功能缺损评分(NSS) 0.7,P0.0001 95%CI 0.4-1.0,0.7,动物试验9项 大脑中动脉梗塞动物模型 132例,International Journal of Stroke.2012;(7):150156.,梗塞3小时内应用他汀 梗死灶体积减小更多（37.9%）,1小时内用药,3小时内用药,6小时内用药,24小时内用药,7天内用药,梗死灶体积减小百分比,-30,20,70,120,37.9% 95%CI 22.8-53.1，P0.001,International Journal of Stroke.2012;(7):150156.,动物试验6项 大脑中动脉梗塞动物模型 102例,2009 SPARCL再发卒中预后分析： 阿托伐他汀显著改善再发卒中的严重程度,SPARCL研究中576例再发卒中，再发卒中90天严重程度使用NIHSS、BI、mRS进行评估,安慰剂,阿托伐他汀,Goldstein LB, et al. Stroke. 2009;40:3526-3531,临床研究,他汀降低再发卒中严重程度 可能与神经保护作用有关,他汀治疗降低缺血性卒中严重程度的作用似乎与其降脂作用无关。 他汀具有抗炎、抗凝和血管活性作用，同时可能具有神经保护和影响梗死面积的作用，这些作用导致急性卒中严重程度的降低,Goldstein LB, et al. Stroke. 2009;40:3526-3531,2011荟萃分析支持他汀的神经保护作用： 他汀预治疗显著改善卒中患者功能预后,入选12项研究，卒中前使用他汀者共2013例，未使用他汀者共9682例 他汀预治疗对卒中功能预后的影响及卒中亚型对治疗效果的影响，功能预后改善定义为mRS 02分,他汀预治疗与更好功能预后有关 OR：1.62，P0.001,Alessandro Biffi, et al. Stroke. 2011;42:1314-1319,TOAST亚型荟萃分析： 小血管卒中预后改善最显著,0.4 1.0 2.0 3.0 4.0,大血管卒中,小血管卒中,OR P值,2.01（1.143.54） 0.016,2.11（1.323.39） 0.002,他汀预治疗对不同卒中亚型功能改善的影响,功能改善,功能未改善,Alessandro Biffi, et al. Stroke. 2011;42:1314-1319,他汀的神经保护作用机制探讨： 与多效性有关,Q. Wang et al. / Experimental Neurology 230 (2011) 2734,脑血流,eNOS活性,eNOS稳定性,抗血小板,抗动脉粥样硬化,有害的NO,抗炎症,有益的NO,脑缺血的神经保护,研究显示，高剂量阿托伐他汀 提高受损的脑血管舒缩反应,36例血压得到控制的高血压患者，阿托伐他汀80mg治疗6个月。 于基线、3个月、6个月及停药后45天TCD测定左右大脑中动脉(MCA)的血管舒张反应(VMR)。 其中21例患者基线VMR受损（70%）,右MCA-VMR（%）,Forteza A, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2011: pp 1-6,左MCA-VMR（%）,入选后时间,入选后时间,VMR-所有(n=36),VMR70%(n=21),他汀预治疗对缺血性卒中患者 脑血流再灌注的影响研究,31例缺血性卒中患者（其中12例应用他汀，19例未应用他汀），评估他汀治疗对缺血性卒中后脑血流再灌注的影响 对急性缺血性卒中患者进行了2次MR扫描；分别为卒中发生后4.5小时内（tp1）和6小时（tp2