抗血小板抗凝药物从机制到临床.ppt

抗血小板、抗凝药物 从机制到临床,吉大二院心内科 孟晓萍,内皮损伤诱发血栓形成示意图,胶原,组织 因子,凝血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,35 X 109,血小板粘附在内皮细胞受损的胶原上，释放ADP和TXA2,然后引起血小板 激活、聚集，血栓形成。,凝血酶虽然是一个凝血因子，但是却是整个血栓形成过程中的重要介质。 因为它不但可以催化纤维蛋白原变成纤维蛋白，而且和ADP及TXA2一样，是激活血小板的重要物质。,黏附,抗血小板药物分类及作用机理 抗血小板药主要通过不同的途径抑制血小板黏附、聚集和释放反应，防止血栓形成和发展。 分类,抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的药物，代表药物阿斯匹林， 增高血小板内环腺苷酸含量的药物，代表药物 。 抑制ADP受体拮抗剂-氯吡格雷 血小板膜糖蛋白IIb/IIIA受体阻断剂替罗非班,西洛他唑,阿司匹林抗血栓的机制抑制血小板环氧化酶1（COX-1），,血管内皮细胞膜,血栓素合成酶,磷脂酶 A2被激活,磷 脂,前列腺素,游l离,裂i解,血小板细胞膜,花生四烯酸,PGG2,PGH2,TXA2,PGI2,血管收缩,血管舒张,促进血小板聚集,抑制血小板聚集,磷 脂,环氧化酶,前列环素合成酶,Aspirin,x,血小板内无TXA2 当血小板被激活,氯吡格雷作用机制抑制二磷酸腺苷(ADP)受体,胶原,5-羟色氨,ADP受体,刺激传 递系统,cAMP,Ca+,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,血小板释放内源性ADP引起血小板聚集的重要物质,使DP受体相偶联的 血小板 糖蛋白GPb/a 受体的纤维蛋白原 结合位点不能暴露,西洛他唑作用机制 磷酸二酯酶抑制剂,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传 递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,抑制聚集血小板聚集,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,cAMP,cAMP,水解,X,血小板及血管平滑肌内 磷酸二酯酶,替罗非班作用机制,胶原,5-羟色氨,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传 递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,纤维蛋白原和血小板糖蛋白GPb/a受体结合是血小板聚集的最终共同通路,替罗非班竞争性 抑制纤维蛋白原和 血小板GPb/a受体的结合,不同种类抗血小板药的作用机理,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑 磷酸二酯酶抑制剂,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,次聚集 二,诱导血小板聚集 引起血管收缩,血栓素 合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,阿司匹林的应用,服药后 1 小时抑制血小板聚集 作为一级预防级预防用药目前主张剂量以75150 mg / d为宜，,氯吡格雷的应用 服药后 2 小时起效 连服 3 7 天后，达到稳定浓度,停药后作用可延续到 7 10 天，洗脱期长临床试验证实，ASA和氯吡格雷联合应用能够降低心脏事件发生率。 负荷量300600mg顿服，2小时可检测到血小板聚集能力减弱， 6小时达最大效果，如不给负荷量每日给75mg 数日才能达到抑制血小板的效果。 维持量75mg/d。,ACS 双重抗血小板治疗 阿司匹林加氯吡格雷 至少12个月 如阿司匹林禁忌用氯吡格雷代替,作用快速（3.5 h 最强）3 h 达到最高血药浓度。抗血小板聚集功效是阿司匹林的倍. ） 不延长出血时间，不增加出血量,西洛他唑,支架术后可以应用西洛他唑抗血小板治疗：对于裸支架术后，两联用药 （阿司匹林+波立维)或西洛他唑（200mg/d）对于药物支架术， 所以提倡三联用药加强疗效：阿司匹林+波立维+西洛他唑（200mg/d）， 其中西洛他唑剂量200mg/d是在国际许多临床文献中用量， 12周（3个月）为一个疗程，临床常用2-3个月，甚至终生服用。 用量：口服.西洛他唑100mg（2片）,2次/d, 头痛,血栓闭塞性脉管炎及闭塞性动脉粥样硬化、 或糖尿病下肢血管病变等。,GPb/a受体拮抗剂,药后 10 分钟抑制血小板聚集，4 小时完全抑制，24 小时回升，48 小时恢复到基础水平的 35% 临床应用 适用于 PCI、24 小时内作 PCI 的顽固性不稳定性心绞痛和无 Q 波心肌梗死 ，ACC/AHA 2002年3月指南指出，对ACS推荐行PCI者，除使用ASA和肝素外，还应使用b/a受体拮抗剂（类A级证据）。目前形成的共识是，b/a受体拮抗剂多用于高危病人。,出血、血小板减少、,通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程的药物。在心血管领域应用日益增多。 可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病。尤其是在急性冠脉综合征的病人，低分子肝素已作为常规应用，但是在应用过程中也发现了低分子肝素引起出血的副作用。目前磺达肝癸钠的问世弥补了低分子肝素的不足。,抗凝药物,凝血,抗凝,两者间的动态平衡是正常机体维持体内 血液流动状态和防止血液丢失的关键,（二）、凝血过程 (瀑布学说) 凝血过程大体上分为三个基本步骤： 凝血酶原激活物形成 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白,二、抗凝系统的作用 抗凝系统包括：细胞抗凝系统 体液抗凝系统 体液抗凝系统中的主要抗凝物质： 抗凝血酶 (AT ) AT是一种丝氨酸蛋白酶的抑制物，能快速中和进入或在血循环中形成的小量凝血酶，其本身亦因消耗而减少，它是人体内主要抗凝血酶物质，但在缺乏肝素的情况下它的抗凝作用很弱。 肝素在生理情况下，血浆中含有微量肝素，它具有较强的抗凝作用，但它在缺乏AT的条件下抗凝作用很弱。因此肝素主要是通过增加抗凝血酶3的作用而发挥作用。,a,a-a-Ca2+-PL,a-a-Ca2+-PL,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白 多聚体,纤维蛋白原,纤维蛋白单体, a,a,a,内源性凝血系统,当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时,Xa、V、Ca2+和PF3 （血小板第3因子， 为血小板膜上的磷脂 ）复合物，它的形成 首先需要因子x的激活。,Xa是此过程的关键步骤,损伤组织暴露的因子与血液接触,a,a-a-Ca2+-PL,a-a-Ca2+-PL,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白 多聚体,纤维蛋白原,纤维蛋白单体, a,III,外源性凝血系统, a,Ca2+,TF,选择通路,传统通路,TF a Ca2+,a a PL+Ca2+,a a PL+Ca2+,选择通路,传统通路,a a等,外凝系统,Ca2+,a,a,胶原 HK,K,PK,内凝系统,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白 单体,稳定的 纤维蛋白,Ca2+,a,Ca2+,普通肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,强化抗凝血酶的作用来达到抗凝效果的 与肝素结合抗凝作用增加2000倍,低分子肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,IIa,II,纤维 蛋白原,纤维蛋白 凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶 (AT),Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619. Prescribing Information for 安卓.,*安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子,磺达肝葵钠作用机理 磺达肝葵钠与AT III结合作用于Xa因子，可循环利用,Xa,循环利用,IIa,含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖),Xa,ATIII,含有高亲和力戊糖结构的多糖 (18糖),安卓具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性作用于Xa因子,不含高亲和力戊糖结构的多糖,作用于Xa，起抗凝作用1,4,作用于Xa和IIa，起抗凝作用; 与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2,治疗剂量几乎无抗凝作用; 与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险3,1.Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:72532 3.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:1252812538 5.Hirsh J, et al. Chest 2004; 64: 1575-96.,磺达肝葵钠选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控,LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5,主导结构,含戊糖单位的多糖结构,多糖链,三者的区别,HIT, heparin-induced thrombocytopenia,肝素诱发血小板减少症,使用肝素期间血小板减少.停药后恢复可诊断HIT 型HIT较常见，其很可能与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反应，血小板数量下降程度较轻，且可自行恢复。型HIT则是免疫介导的综合征，能引起严重血小板减少，且主要并发症并非出血而是血栓形成。 由于许多医师对HIT认识不足，导致很多病人失去治疗机会。因此关注HIT，提高认识是非常重要的。,HIT的作用机理,IgG,Heparin,PF4,Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7,血小板与HIT抗体的相互作用,血小板减少症 血栓,HIT抗体,肝素与PF4结合形成复合体，此复合体再会结合IgG形成了HIT抗体，HIT抗体通过IgG与血小板相结合，从而造成了血小板与血小板之间的聚集。由此引起血小板减少症以及血栓形成。,通过凝血机制可见，凝血因子是激活凝血酶原到凝血酶的关键步骤，如果某种药物能够单一的抑制凝