糖尿病药物的合理选择解析.ppt

,2型糖尿病药物治疗合理选择,内 容,糖尿病危害 药物合理选择的因素 药物分类介绍,UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1c,HbA1c每降低1%,危险降低 (P.0001),1%,糖尿病 相关死亡,心肌梗死,微血管 并发症,截肢或因为外周 动脉疾病死亡,相对危险,N=3642,UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405412.,2型糖尿病综合控制目标,CDS指南强调控糖目标个体化,合理控制目标（HbA1c7%） 适合大多数非妊娠成年患者 更严格（如6.5%）的目标 病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病，且不发生低血糖的患者 更宽松的目标（如8.0%） 有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著微血管或大血管并发症、严重合并症、病程较长，难以达到常规目标者、学龄期儿童、精神病患者。 避免出现急性高血糖症状或与其相关的并发症,糖尿病 治疗,How 我们如何治疗糖尿病？,生活质量 死亡率,减少并发症,减少危险因素,行为改变,糖尿病综合治疗5驾马车,教育,运动,饮食,监测,药物,二块基石,合“理”治疗选择,“科学” “人文”,药理作用机制 循证医学 有效性 安全性 额外心血管保护,副作用 病人意愿 方便性 价格（费用效益比）,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.,高血糖,糖尿病发病机制复杂未明,糖尿病治疗药物层出不穷,12,去安慰剂效应后的疗效安全性比较,传统 降糖药,新型 降糖药,口服降糖药物联合应用原则,机制互补 覆盖血糖谱 副作用不重叠 一般联合应用2种药物，必要时可联用3种药物，避免联用4种及以上药物,双胍类药物,药物: 二甲双胍 苯乙双胍 抑制肝血糖输出 次要作用 降低糖在胃肠道的吸收 提高外周组织的葡萄糖摄取,16,主要作用,次要作用,促进,抑制,抑制,餐后血糖吸收,肝脏血糖输出,葡萄糖在外周组织的摄取和利用,糖原分解,氨基酸 甘油 脂肪酸 乳酸,二甲双胍,肌肉,脂肪,糖异生,双胍类：二甲双胍,优点 减少肝脏葡萄糖产生 罕见低血糖 安全性高 体重增加少 对血脂有益 减少大血管并发症(UKPDS),缺点 乳酸酸中毒 胃肠道反应达到50% 不耐受达到4% 禁忌症： 肾功能损害 心衰需要药物治疗 缺氧状态,肾功能不全,二甲双胍以原形 由肾脏排泄,二甲双胍 在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,胰岛素增敏剂 通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPAR受体来提高胰岛素的敏感性 改善细胞功能 单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小 对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益,噻唑烷二酮增敏剂类,PPAR激动剂,基因转录,PPAR,RXR,蛋白合成,噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,属于核受体转录因子家族 与RXR合成二聚体,调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关,噻唑烷二酮类：生物效应, 加速脂肪细胞分化 增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪 降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位） TNF-a表达减少 不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂,TZD的不良反应水钠潴留,水钠潴留,水肿和体重增加 加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感 性钠运转通道,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非SU胰岛素 促泌剂,促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用,瑞格列奈,格列本脲 格列美脲,D860 格列齐特 那格列奈 格列吡脲 米格列奈,B,T,磺脲类药物的药理作用共性,通过胞吐 分泌胰岛素,去极化,KATP 通道关闭,通道打开,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,胰岛素促泌剂： 磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物,增加基础/餐后胰岛素水平 依靠细胞功能 减少糖化血红蛋白0.5%-1.5% 用量 磺脲类：12次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天 体重增加、过敏、低血糖,磺脲类药物,禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKA(酮症酸中毒) 1型糖尿病 推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药 调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制),不同长效制剂（一天一次）的剂型特点,基质剂型 惰性基质 亲脂基质 亲水基质,表壳剂型 不溶解表层 可渗透表层,动力渗透系统 由动力泵控制的释放系统,药物恒定释放,药物可调节释放,药物延迟释放,普通长 效制剂,半衰期长； 有活性 代谢产物,有效血药浓度 维持时间延长,持续释放剂型（缓释或控释制剂）,磺脲类药物（SUs）,29,磺脲类药物（SUs）,30,瑞格列奈,适应症 单一疗法 联合其他口服药治疗 用法用量 药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次 起始剂量 未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前1-2mg 1-2周可见最大药效,那格列奈,D-苯丙氨酸衍生物 刺激细胞分泌胰岛素 迅速 持续时间短 依赖葡萄糖水平 餐时服用 控制餐后高血糖及改善血糖控制 减少低血糖风险,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,a糖苷酶抑制剂,延迟CHO消化、吸收 餐时碳水化合物 降低糖化血红蛋白0.5%-1.0% 餐前至Tid 胃肠胀气 肝酶升高（少见） DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡,拜唐苹 控糖“消峰去谷”减少血糖波动,Eur J Clin Invest. 1994; 24 Suppl 3: 40-44.,一项随机双盲、交叉对照研究，入选OGTT存在单纯反应性低血糖患者(n=9)，随机给予拜唐苹100mg或安慰剂 比较用药后两组血糖变化情况,OGTT：口服葡萄糖耐量试验,口服降糖药无法避免的继发失效,年度损失（%yr）,通过体内平衡评估（HOMA-B） 基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值 Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443,“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In cre tin Intestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,新的治疗方法Incretin,肠促胰岛激素,肠促胰岛激素效应,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652,IR-胰岛素（mU/l）,80,60,40,20,10,5,60,120,180,0,*,*,*,*,*,*,时间（分）,肠促胰岛激素 作用,胰岛素效应,血浆葡萄糖（mmol/l）,10,5,60,120,180,10,时间（分）,5,0,15,血浆葡萄糖,口服糖负荷（50 g/400 ml）,静脉葡萄糖输注,虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注,90,0,180,270,血浆葡萄糖（mg/dl）,*,*p 0.05。8例健康志愿者,肠促胰岛激素: GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出 抑制胃的排空 在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制,活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放,餐前及 餐后葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素 (GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的 GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素 (GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的 GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cells Alpha cells, 外周组织对 葡萄的摄取,GLP-1: 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者 胰岛素和胰高糖素水平的作用,葡萄糖,胰高糖素,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱,*P0.05 2型糖尿病患者（N=10）,mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,注射,时间,pmol/L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,pmol/L,20,15,10,5,胰岛素,2.5,0,0,0,0,0,Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744,30,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,健康对照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,口服糖负荷,静脉葡萄糖输注,正常的肠促胰岛激素效应,减弱的肠促胰岛激素效应,IR = immunoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.,2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱,GLP-1在人体中作用,当摄取食物时。,刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,减缓胃排空,改善胰岛素敏感性,减少食物摄取,长期影响 动物实验证明： 促进细胞增殖和 维持细胞功能,肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道 GLP-1 GIP 释放,无活性 GLP-1 GIP,进餐,活性 GLP-1 GIP,DPP-4酶 抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 t1/2=1-2 分钟 GIP t1/2=5-7 分钟,DPP-4酶抑制剂的特性,口服治疗 内源性的GLP-1水平随进食短暂增加 DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡萄糖利用 饱腹感 细胞的保护/再生/恢复,二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂(DPP-4is),46,小 结,糖尿病严重危害人类健康危害 治疗个体化,谢谢聆听,细胞功能随着时间推移呈进行性下降,新诊2型糖尿病短期强化胰岛素治疗路径,人胰岛素原,胰岛素3D结构,胰岛素二聚体,胰岛素六聚体,胰岛素治疗适用人群,1型糖尿病患者 新发2型糖尿病有明显高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒者 新诊断且与1型糖尿病鉴别困难者 2型糖尿病在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上血糖仍然未达到控制目标者 糖尿病病程中出现无明显诱因的体重显著下降者,较大剂量多种口服药联合治疗HbA1c7%,胰岛素起始治疗方案,基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）,预混胰岛素每日1-2次注射（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）,胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素