脂类代谢本（6学时）ppt课件

生化教研室 王宏娟,第五章 脂类代谢,第一节 概述 第二节 血浆脂蛋白 第三节 三酰甘油的中间代谢 第四节 磷脂的代谢 第五节 胆固醇代谢 第六节 脂肪酸源激素的代谢（自学）,第一节 概 述,一类重要的有机化合物的统称 化学组成和化学结构存在巨大差别 不溶或微溶于水而易溶于有机溶剂 参与代谢及代谢调节 代谢障碍与疾病相关,一、脂类的概念与组成,脂类（lipids）,(phospholipid, PL),(glycolipid),(cholesterol, cholesteryl ester),脂类的组成,脂肪（三酰甘油/ 甘油三酯, triaclyglycerol, TAG）,（fat）,磷脂,糖脂,胆固醇及胆固醇酯,类脂,（lipids）,脂类,（lipiod）,p117,二、脂类的生理功能,1. 供能和储能： 1g脂肪放能38kJ 2. 生物膜成分： 磷脂、胆固醇 3. 内分泌： 脂肪组织瘦蛋白、 脂联素、抵抗素,4. 信号分子的前体： 胆固醇维生素D3、类固醇激素 磷脂肌醇三磷酸和二酰甘油 花生四烯酸前列腺素、血栓素 和白三烯等 5. 其他功能 胆固醇胆汁酸脂类消化吸收 磷脂血浆脂蛋白转运脂类 食物脂脂溶性维生素消化吸收 磷脂酰胆碱肺泡表面活性物质 及血小板活性因子,p117,膳食中的脂类 主要是三酰甘油，少量的磷脂、胆固醇及胆固醇酯,三、脂类的消化吸收,主要场所：小肠上段 消化：,消化产物：,单酰甘油、脂肪酸、胆固醇及溶血磷脂等，形成更小的混合微粒,乳化作用：胆汁酸盐，乳化成脂小滴 消化酶：胰液中的胰脂酶、胆固醇酯酶、 磷脂酶A2、辅脂酶,同时与胰脂酶和三酰甘油结合,p117,第二节 血浆脂蛋白,血浆中的脂类统称血脂,三酰甘油（TAG） 磷脂（PL） 糖脂 胆固醇（FC） 胆固醇酯（CE） 游离脂肪酸,p118,来源,内源性：体内合成或脂肪动员释放,外源性：食物中脂的消化吸收,去路 * 氧化分解 * 构成生物膜 * 进入脂库储存 * 转变为其他物质,血 脂 的 来 源 与 去 路,脂蛋白（lipoprotein）,p118,是指由血浆中的脂质和载脂蛋白组成的可溶性生物大分子，是脂类在血浆中的运输形式。,（一）超速离心法（密度分类法）,乳糜微粒（chylomicron , CM） 极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL ) 低密度脂蛋白 （ low density lipoprotein, LDL ） 高密度脂蛋白（ high density lipoprotein, HDL ）,分类基础：蛋白质和脂类含量不同密度不同,p118,一、血浆脂蛋白的分类,26， 超速离心,+,-,-脂 前脂 -脂 蛋白 蛋白 蛋白,乳糜微粒 CM,（二）电泳法,p118,分类基础：电场迁移率的差别，电荷/质量比值,血浆脂蛋白琼脂糖凝胶电泳示意图,CM CM - VLDL 前 - LDL - HDL 电泳 超速离心 血浆脂蛋白,血浆脂蛋白的分类、合成部位及生理功能,分类 密度法 乳糜微粒 极低密度脂蛋白 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白 （CM ） （VLDL） （LDL） （HDL） 电泳法 乳糜微粒 前-脂蛋白 -脂蛋白 -脂蛋白,合成部位 小肠 肝 血 肝、肠,生理功能 转运外源性 转运内源性 转运胆固醇 逆向转运胆固 三酰甘油 三酰甘油 到全身组织 醇回肝,p119,组成 蛋白质 12 510 2025 4555 (%) 脂类 9899 9095 7580 4555 三酰甘油 8488 5054 810 68 磷脂 8 1620 2024 2123 胆固醇 4 2022 4347 1820 游离 1 68 610 4 酯化 3 1216 3739 15,性质 密度 400 20400 020 沉降 颗粒直径(nm) 901000 3090 2030 7.510,分类 密度法 乳糜微粒 极低密度脂蛋白 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白 （CM ） （VLDL） （LDL） （HDL） 电泳法 乳糜微粒 前-脂蛋白 -脂蛋白 -脂蛋白,p119,主要载脂蛋白 B - 48 B - 100 B-100 A-I A - I C-II A-II CE E C-I,二、血浆脂蛋白的组成,又分为若干亚类 如： ApoA：A-I、A-II、A- ApoB：B-100、B-48 ApoC：C-I、 -II、 -III ApoE：E-2、E-3、E-4,脂蛋白中的蛋白质成分称为载脂蛋白,（一） 载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）分类 20种，五类：ApoA、B、 C、D、E,p120,ApoC-III 0 ApoC-III 1 ApoC-III 2,含唾液酸数目不同,2. 是脂质代谢酶的调节因子 ApoAI和CI激活磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶LCAT ApoCII激活脂蛋白脂肪酶（LPL） ApoCIII抑制LPL 3. 受体识别功能 ApoA-I、B-100和E分别识别HDL、LDL和CM残粒受体,p120,（二） 载脂蛋白的功能 1. 是脂蛋白必不可少的结构成分,双性螺旋结构 (amphipathic-helix),亲脂的非极性面,亲水的极性面,人血浆载脂蛋白的结构、功能及含量,载脂蛋白 分子量 氨基酸数 分布 a 功能 血浆含量(mg/dl),A 28300 243 HDL 激活LCAT,识别HDL受体 123.84.7,A 17500 772 HDL 稳定HDL结构,激活HL 335,A 46000 371 HDL,CM 辅助激活LPL 172,B100 512723 4536 VLDL,LDL 识别LDL受体 87.314.3,B48 264000 2152 CM 促进CM合成 ?,C 6500 57 CM,VLDL,HDL 激活LCAT? 7.82.4,C 8800 79 CM,VLDL,HDL 激活LPL 5.01.8,C 8900 79 CM,VLDL,HDL 抑制LPL,抑制肝apoE受体 11.83.6,D 22000 169 HDL 转运胆固醇酯 10 4,E 34000 299 CM,VLDL,NDL 识别LDL受体 3.5 1.2,J 70000 427 HDL 结合转运脂类,补体激活 10,(a) 500000 4529 LP(a) 抑制纤溶酶活性 0120,CETP 64000 493 HDL,d1.21 转运胆固醇 0.190.05,PTP 69000 ? HDL,d1.21 转运磷脂 ?,三、血浆脂蛋白的结构,脂质中心核 单层外壳,三酰甘油（CM、VLDL） 胆固醇脂（LDL、HDL）,磷脂 胆固醇 载脂蛋白,内在载脂蛋白（结合紧密）：ApoB-100 外在载脂蛋白（结合松散）：ApoE、C,p120,1. 来 源：小肠粘膜细胞 2. 功 能：转运膳食三酰甘油的主要形式 3. 代谢特点：半衰期短，不足半小时 4. 异 常：空腹过夜后，乳糜微粒血症,四、血浆脂蛋白的代谢,（一）乳糜微粒的代谢,p121,(free fatty acid, FFA),P,I, II,p122,水解三酰甘油 激活因子是ApoC-II， ApoC-III抑制其活性 脂肪、骨骼肌、心肌及乳腺含量丰富 肝外组织合成 通过氨基多糖锚定于毛细血管内皮,脂蛋白脂肪酶（LPL）：,p122,（二）极低密度脂蛋白的代谢 1. 来源：肝细胞 2. 原料：糖，乳糜微粒残粒，脂肪动员 3. 功能：转运内源性三酰甘油的主要形式 4. 代谢特点：半衰期612h 5. 异常：三酰甘油来源，肝功能障碍等 可形成脂肪肝,p122,P,P,蓄积引起 III型高脂血症,p123,（三）低密度脂蛋白 1. 来源：血液，由VLDL转化而来 2. 功能：转运肝胆固醇到全身组织 3. 代谢特点：半衰期24天,p124,2/3 LDL通过受体介导途径降解 1/3 LDL通过巨噬细胞等非受体介导途径清除,游离胆固醇调节胆固 醇合成的机制： 反馈抑制胆固醇合成的限速酶； 激活脂酰CoA-胆固醇酰基转移酶； 转录水平抑制LDL受体合成；,p124,（四）高密度脂蛋白的代谢 1. 来源：肝及小肠 2. 功能：参与胆固醇的逆向转运，将胆固醇 由肝外组织转运至肝内代谢，降低血胆固醇。,p125,血脂：血液中的脂类。 血脂异常的认识过程：,五、血脂测定与血脂异常,p126,1950s，认识到血脂水平与动脉粥样硬化的联系，,建立和改进了胆固醇和三酰甘油的测定方法,提出高脂血症,1960s，认识到血脂异常必然反映脂蛋白异常,提出高脂蛋白血症,近来，认识到脂蛋白的升高或降低都可能导致血脂异常,提出异常脂蛋白血症,高脂蛋白血症分型,分型 血浆脂蛋白变化 血脂变化, 乳糜微粒增高 三酰甘油 胆固醇,a 低密度脂蛋白增加 胆固醇,b 低密度及极低密度 胆固醇 三酰甘油 脂蛋白同时增加, 中间密度脂蛋白增 胆固醇 三酰甘油 加(电泳出现宽带), 极低密度脂蛋白增加 三酰甘油, 极低密度脂蛋白及 三酰甘油 胆固醇 乳糜微粒同时增加,表 5-3 成人血脂水平分层标准,p127,第一节 概述 第二节 血浆脂蛋白 第三节 三酰甘油的中间代谢 第四节 磷脂的代谢 第五节 胆固醇代谢 第六节 脂肪酸源激素的代谢（自学）,第三节 三酰甘油的中间代谢,三酰甘油通式,一、脂肪酸的化学,1. 脂肪酸的分类,H3C (CH2)n C C C,=,O,OH,3 2 1,-1 ,饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸,顺式 反式,单不饱和 多不饱和,命名,系统命名：法,命名法：,如亚油酸18:29,12,如亚油酸-6族,p127,表5-4 常见脂肪酸的命名、分类和主要来源,p128,2. 脂肪酸的来源,营养必需脂肪酸：nutritional essential fatty acid,非营养必需脂肪酸：non-nutritional essential fatty acid,机体需要但自身不能合成、必须由膳食摄入的脂肪酸,p128,+H2O, -脂肪酸,+H2O, -脂肪酸,+H2O, -脂肪酸,二、三酰甘油的动员,储存于脂肪组织中的三酰甘油，被脂肪酶逐步水解为游离脂肪酸和甘油释放入血并被机体组织利用的过程。,脂肪动员,限速酶： 三酰甘油脂肪酶，又称激素敏感脂肪酶 （hormone-sensitive triglyceride lipase，HSL）,过程,TAG,DAG,MAG,甘油,TAG脂肪酶,DAG脂肪酶,MAG脂肪酶,p128,抗脂解激素：（饱食） 胰岛素和前列腺素 脂解激素：（禁食、饥饿、交感神经兴奋） 甲状腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、 胰高血糖素、促肾上腺皮质激素,脂肪动员的调节：,p128,CH2OH （ 肝、肾、肠）甘油激酶 CH2OH HOCH HO CH CH2OH ATP ADP CH2O P 甘油 -磷酸甘油,NAD+,NADH+ + H+,CH2OH C O CH2O P,磷酸二羟丙酮,糖酵解,三、甘油的代谢,脂肪组织和骨骼肌甘油激酶活性低不能利用甘油,p134,四、脂肪酸的分解代谢,组织定位：除脑和成熟红细胞外的大多数组织，肝、肌肉最活跃,（一）脂肪酸的活化,细胞定位：胞液（内质网和线粒体外膜）,消耗了2个P，-2ATP,p129,载体：肉碱（L-3-羟基-4-三甲氨基丁酸）,（二）脂酰CoA进入线粒体,酶： 线粒体内膜外侧：肉碱脂酰转移酶 I（CAT I, 限速酶） 线粒体内膜内侧：肉碱脂酰转移酶 II（CAT II）,过程：,p129,外侧,内侧,线粒体内膜,脂酰COA,肉碱,CATI,COA,脂酰-肉碱,COA,脂酰COA, 氧 化,CATII,肉碱-脂酰肉碱 转位酶,脂酰-肉碱,肉碱,p129,过程 脱氢，水化，再脱氢，硫解,（三）脂肪酸的-氧化,脂肪酸的主要氧化方式是-碳原子的裂解和碳原子的氧化，故称-氧化。,定位 线粒体,1. 偶数碳饱和脂肪酸的氧化,p130, 脱氢,反式2烯脂酰CoA,脂酰CoA,能量生成：生成FADH2 ，可生成1.5分子ATP,p130, 水化,2,烯脂酰CoA水合酶,L-3-羟脂酰CoA,反式2烯脂酰CoA,p130, 再脱氢,能量生成：生成NADH+H+ ,可生成2.5分子ATP,2,2,-酮脂酰CoA,L-3-羟脂酰CoA,羟脂酰CoA脱氢酶,p130, 硫解,2,-酮脂酰CoA,少2C的脂酰CoA,乙酰CoA,反复进行-氧化，偶数碳脂肪酸生成乙酰CoA,p130,p131,2. 不饱和脂肪酸的氧化,异构酶 NADPH依赖性还原酶,不饱和脂肪酸 （顺式）,-氧化,反式2烯脂酰CoA,p130,3. 奇数碳脂肪酸的氧化,奇数碳脂肪酸,-氧化,乙酰CoA 丙酰CoA甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,彻底氧化,糖异生,p130,以棕榈酸（16C）为例,CH3（CH2）14COSCoA + 7FAD + 7NAD+ + 7CoASH + 7H2O 7次- 氧化 8CH3COSCoA + 7FADH2 + 7（NADH + H+） 7分子 FADH2 1.5 X 7 = 10.5分子 ATP 7分子（NADH+H+ ） 2.5 X 7 = 17.5 分子 ATP 8分子CH3COSCoA 10 X 8 = 80 分子ATP 总计 108 分子ATP 减去脂肪酸活化时消耗的 2 分子ATP 净生成 106 分子 ATP,（四）ATP生成,p130,（五）脂肪酸氧化的其他方式,1. -氧化,2. -氧化,脑等内质网和线粒体进行 由羟化酶和脱羧酶等催化 支链脂肪酸的氧化 酶缺乏：末梢神经炎等,内质网 需羟化酶 产物为琥珀酸和己/辛二酸等,p130,（六）脂肪酸氧化的调节,与糖代谢相协调,血糖胰岛素脂肪动员，脂肪酸氧化 血糖胰岛素脂肪动员，脂肪酸氧化,p131,五、脂肪酸的合成,部 位：许多组织，主要是肝和肾 细胞定位：胞液 原 料：乙酰CoA 来自葡萄糖的分解 NADPH 来自磷酸戊糖途径 ATP，HCO3-，生物素，Mn2+,（一）合成部位及原料,p132,（二）乙酰CoA及NADPH的来源,1. 乙酰CoA的来源,来自葡萄糖的分解， 经“柠檬酸-丙酮酸循环”转移到胞液,2. NADPH的来源,磷酸戊糖途径 柠檬酸-丙酮酸循环,p132,柠檬酸,草酰乙酸,苹果酸,丙酮酸,丙酮酸,草酰乙酸,柠檬酸,线粒体内膜,ATP CoA,乙酰CoA,NADH+H+,NAD+,NADP+,CO2+NADPH+H+,葡萄糖,乙酰CoA,CoA,CO2,H2O,ATP,丙酮酸羧化酶,柠檬酸合酶,柠檬酸丙酮酸循环,苹果酸脱氢酶,基 质,胞 液,ADP+Pi,柠檬酸裂解酶,苹果酸酶,p133,（三）合成反应及催化酶系,是以丙二酸单酰CoA为基础的连续反应,1.丙二酸单酰CoA的合成 CH3COSCoA HOOCCH2COSCoA HCO3- 、 ATP 乙酰CoA 丙二酸单酰CoA,乙酰CoA羧化酶 （生物素，限速酶）,p132,乙酰-CoA + 7 丙二酸单酰-CoA + 14NADPH + 14H+ 棕榈酸 + 7CO2 + 14 NADP+ + 8CoASH + 6H2O,2. 脂肪酸的合成,16C棕榈酸的合成，7次重复，每次+2C,脂肪酸合成酶系 原核：7种酶蛋白及酰基载体蛋白复合体 真核：含7种酶活性的多功能酶,p132,重复进行缩合、加氢、脱水、再加氢,1,1,SH,SH,Cys,亚基 划分,SH,SH,Cys,功能划分,2,3,6,5,4,ACP,7,2,3,6,5,4,ACP,7,1.乙酰转移酶 2.丙二酸单酰转移酶 3.-酮脂酰合酶 4. -酮脂酰还原酶 5. 脱水酶 6.烯脂酰还原酶 7.硫酯酶 酰基载体蛋白（ACP,含4-磷酸泛酰氨基乙硫醇辅基）,脂肪酸合成酶 二聚体,E-半光-SH,E-半光-SH,ACP-泛-SH,ACP-泛-SH,脱水,加氢,缩合,再加氢,攻击,继续延长,乙酰转移酶,丙二酸单 酰转移酶,-酮脂酰合成酶,-酮脂酰还原酶,脱水酶,烯脂酰还原酶,硫酯酶,3. 脂肪酸碳链的延长,细胞定位：滑面内质网或线粒体,4. 不饱和脂肪酸的合成,细胞定位：滑面内质网 酶：去饱和酶（9 羧基碳间形成双键） 营养必需脂肪酸：,亚油酸 18:29,12, 属-6 亚麻酸 18:39,12,15 , 属-3 花生四烯酸 20:4 5,8,11,14 , 属-6,EPA 20:55,8,11,14,17 DPA 22:57,10,13,16,19 DHA 22:6 4, 7, 10, 13,16,19,p133,5. 脂肪酸合成的调节,限速酶：乙酰CoA羧化酶,别构调节 别构激活剂：柠檬酸 能量充足 别构抑制剂：棕榈酰CoA 能量不足，脂肪动员,化学修饰调节 磷酸化：失活 肾上腺素等 脱磷酸：活性 胰岛素,p134,六、三酰甘油的合成,组织部位：肝（主要）、脂肪组织、小肠细胞 细胞定位：内质网 原料： 磷酸甘油、脂酰CoA 过程：,p134,二酰甘油,三酰甘油,（一）酮体的生成,部位：肝线粒体 原料：乙酰CoA（来自脂肪酸的-氧化） 过程：,七、酮体的生成和利用,酮体是脂肪酸在肝氧化分解时的正常产物。包括乙酰乙酸（30%）、-羟丁酸（70%）和丙酮。,p135,HMG CoA合成酶,HSCoA,HMG CoA裂解酶,CO2,NADH,NAD+,-羟丁酸脱氢酶,-氧化,缩合 硫解酶,OH,HSCoA,HMG-CoA合酶（限速酶）,硫解酶,HMG-CoA裂合酶,-羟丁酸脱氢酶,（3-羟-3-甲基戊二酸单酰CoA）,p136,（二）酮体的利用,部位：肝外组织（心、脑、 肾、骨骼肌） 肝内生酮，肝外用,p136,（三）酮体生成的意义,长期饥饿或糖供应不足, 酮体可代替葡萄糖 长期禁食、高脂低糖膳食及糖尿病时，酮体生成过多，引起酮血症、酮尿症、酮症性酸中毒,酮体是肝输出脂肪酸类能源物质的一种形式,特点:,小、溶于水、能通过血脑屏障和毛细血管壁,意义:,p137,血酮体0.2mmol/L，尿酮体1mg/d,第一节 概述 第二节 血浆脂蛋白 第三节 三酰甘油的中间代谢 第四节 磷脂的代谢 第五节 胆固醇代谢 第六节 脂肪酸源激素的代谢（自学）,第四节 磷脂的代谢,一、磷脂的组成与分类,磷脂,甘油磷脂,鞘磷脂,p138,磷脂酰胆碱,鞘磷脂,二、甘油磷脂的代谢,（一）甘油磷脂的合成代谢,细胞定位：内质网,原料 * 脂肪酸、甘油来自葡萄糖 * 必需脂肪酸来自植物油 * 胆碱、乙醇胺来自食物或Ser、Met转变 * ATP供能 * CTP供能并作为活性载体,p138,p139,特征： * 二酰甘油是共同前体 * 需CTP,活化含氮碱 活化二酰甘油,丝氨酸,磷脂酰丝氨酸,（二）甘油磷脂的分解,由磷脂酶催化,磷脂酶A1,磷脂酶A2,磷脂酶C,磷脂酶D,磷脂酶B1,磷脂酶B2,p139,第一节 概述 第二节 血浆脂蛋白 第三节 三酰甘油的中间代谢 第四节 磷脂的代谢 第五节 胆固醇代谢 第六节 脂肪酸源激素的代谢（自学）,第五节 胆固醇代谢,p141,一、胆固醇的结构与生理功能,环戊烷多氢菲骨架，27C,存在形式： 胆固醇-代谢形式 胆固醇酯-储存形式 生理功能： 是动物生物膜的结构成分 是一些重要化合物的前体,含量： 140g，广泛、不均 来源： 1. 内源性合成：体内合成，50% 2. 外源性摄取：食物摄取（动物性食物），1/3,二、胆固醇的外源性摄取和影响因素,p141,（一）膳食中胆固醇的来源,1. 膳食胆固醇来源于动物性食物 2. 不同食物含量相差悬殊 3. 将食物按胆固醇含量分类是必要的。,（二）影响胆固醇吸收的因素,1. 膳食胆固醇含量：吸收率30%，与之呈反变关系 2. 植物固醇 3. 胆汁酸盐 4. 膳食脂肪含量 5. 药物及其他：降脂药，肠菌,p142,三、胆固醇的内源性合成和调节,部位：除脑及成红细胞外的多数组织， 肝是主要场所（7080%）， 小肠次之（10%） 合成量：11.5g/day,p143,（一）合成部位,细胞定位：胞液及微粒体,18乙酰CoA,葡萄糖 氨基酸 脂肪酸 （主要）,36ATP,16NADPH+H+,磷酸戊糖途径,胆固醇,p143,（二）合成原料,约 20 多步酶促反应，分三阶段 1. 由乙酰CoA合成HMG CoA,（三）合成反应,p143,（胞液）,2. 由HMG CoA还原为甲羟戊酸（MVA）,限速酶： HMG CoA还原酶,p144,3. 由MVA最终合成胆固醇,p144,头,头,鲨烯,羊毛固醇,胆固醇,-羟甲基戊二酸单酰辅酶A,NADPH+H+,CoA-SH,甲羟戊酸(MVA),2ATP,2ADP,P,P,P,P,ATP,ADP+Pi,P,P,P,P,P,P,(,),头,(3X),(2X),5-焦磷酸甲羟戊酸,异戊烯焦磷酸,二甲丙烯焦磷酸,焦磷酸法尼酯