肿瘤学教学课件（暨南大学）肿瘤学总论讲稿下篇

临床肿瘤学总论 Clinical Oncology,暨南大学第二临床医学院肿瘤学教研室 深圳市人民医院肿瘤科 申维玺 Tel: 22942709 Mobile:E-mail: 13600436895126.com,亚硝胺类与食管癌、胃癌、肝癌、肾癌、鼻咽癌等的发生有关 特点和来源：致癌谱广，分布广，广泛存在于空气、香烟的烟雾、咸鱼等中；环境中有很多亚硝胺的前身物质，因此，倍受关注： 体外实验能使细胞转化 体内试验能诱发动物多种肿瘤 亚硝胺的分类 亚硝酰胺：直接致癌物 亚硝胺：间接致癌物,常见的化学致癌物：亚硝胺类,霉菌毒素：200多种，部分具有致癌性 黄曲霉毒素：一类物质，10多种，致癌性强，其中以黄曲霉毒素B1的致癌性最强， 主要致肝癌、肾癌 来源：主要存在于霉玉米、花生、花生油等 流行病学调查发现肝癌高发区的粮油食品（花生、玉米、花生）中含有大量的毒素,常见的化学致癌物：黄曲霉毒素,多环芳烃类：煤焦油内的3,4-苯并芘可致肺癌。分布广，主要存在于工业废气、汽车废气、家庭烟道气 芳香胺偶氮染料类：染料类，易诱发膀胱癌、肝癌。 苯类：致白血病的作用肯定，主要是急粒和红白血病，在白血病前常有骨髓抑制期 其它类： 抗癌药如氮芥、环磷酰胺：生物学作用类似X射线，可致癌变、突变和畸形 内源性致癌物：雌激素，等 农药的致癌性 石棉：肺癌、间皮瘤 金属（镍、铬、砷）可致肺癌等,常见的化学致癌物：其它,第二节 物理性致癌因素,自然界的辐射无处不在、无时不在，是否致癌关键是取决于辐射的量， 物理性致癌因素主要包括电离辐射和紫外线： 核武器：如广岛、长崎，切尔诺内贝利、南联盟贫铀弹等 、核事故 CT、放疗、胸透X线、介入手术等检查 日光 手机辐射、电脑辐射等 电离辐射致癌的特点：潜伏期较长，需要很长时间观察，甚至几代人的观察 物理因素可以使各种组织和体细胞对外源性和内源性致癌因子和辅助致癌因子的敏感性发生变化而致癌，主要作用于DNA，也可以在损伤遗传细胞在后代引起肿瘤。,与电离辐射有关的癌症,皮肤癌：照射部位发生，早期不注意防护出现，放射工作者易引起，白种人 白血病：与剂量有关，如广岛、长崎，南联盟贫铀弹等 甲状腺癌：内照射和外照射均可引起，滤泡性腺癌 肺癌：辐射导致肺癌的资料来源于日本广岛长畸原子弹爆炸幸存者，X线照射治疗者；氡气 乳腺癌：胸部X线照射 多发性骨髓瘤、淋巴瘤：,第三节 生物性致癌因素,包括病毒、细菌和寄生虫，其中，病毒与肿瘤的关系较为肯定 病毒 HBV、HCV肝细胞癌；疱疹病毒、HPV宫颈癌； EB病毒鼻咽癌、淋巴瘤 寄生虫 华支睾吸虫肝细胞癌、胆管癌 埃及血吸虫膀胱癌 日本血吸虫大肠癌 幽门螺旋菌胃癌,致瘤性病毒,肿瘤病毒是指能引起机体发生肿瘤、或在体外能使细胞恶性转化的一类病毒 致瘤性病毒致癌的机理是多方面的，其中重要的机理是病毒的基因与宿主细胞的相互作用引起恶性转化，整合插入到人体细胞基因组的DNA序列中，病毒基因成为人体细胞基因组的一部分，干扰宿主细胞的分裂、增殖、分化、生长，从而使细胞发生恶性转化 病毒与肿瘤的关系：百年的历史，尚未完全阐明 某些肿瘤与病毒的关系非常密切 单病因学说,致瘤性病毒的分类,RNA病毒 既有病毒增殖，又可转化细胞 转化细胞效果高，有时一个病毒 分子即可转化 有反转录酶存在 有包膜 DNA病毒 只有转化细胞作用 转化细胞效果差，可能需要10-100个病毒分子才能转化 无反转录酶 不一定有包膜,常见致瘤性病毒：EBV,EBV：属于疱疹病毒，DNA病毒 EBV感染大多发生在幼年，90%以上的人都有感染史，但大多能痊愈 研究表明ERV与人类的许多肿瘤有关，如：鼻咽癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、NK-T细胞淋巴瘤、鼻咽癌、乳癌、大肠癌、肺癌、等 与鼻咽癌发生的关系非常密切，NPC相关抗体、EBV-DNA病毒复制数,常见致瘤性病毒：HBV,HBV：属于嗜肝DNA病毒 与原发性肝癌关系密切 流行病学证据 肝癌的发生与HBV的基因型和DNA拷贝数有关 肝炎肝硬化肝癌的临床演变过程 肝癌的机制： HCV病毒：血源性感染，日本多发,常见致瘤性病毒：HPV,HPV与宫颈癌的关系受到重视 HPV：小双链DNA病毒，130个亚型 有些亚型的感染有关，如人类异常疣、尖锐湿疣、传染性软疣 与宫颈癌有关的亚型：HPV16（50-70%）、18型（7-20%） 大约90%的宫颈癌组织中，可检测到两型HPV的同源序列、可以检测到HPV编码的E6、E7基因的转录产物，这两种产物可以使细胞保持在复制状态 HPV四联疫苗能有效地预防HPV 6、11、16、18感染，达到预防宫颈癌的目的和效果，已经国外和香港地区使用,常见致瘤性病毒：HTLV,人类T细胞白血病病毒（HTLV）：反转录病毒 与成人的T细胞白血病有关：2%-6%的HTLV感染者会患上成人T细胞白血病 综上所述，致瘤性病毒与癌症的关系受到广泛重视，二者确实存在着密切的相关关系，但二者的确切关系仍需要进一步的深入探索,其它生物致癌因子,幽门螺旋菌与胃癌的相关性 寄生虫与结肠癌的相关性,第四节 肿瘤发生的机体因素,内因和外因的辩证关系 人群的共同生活环境、生活方式，膳食结构，有的人患肿瘤，大多数人却不会，这些现象说明内因也起着重要的作用 人的肿瘤70-80%的肿瘤主要与环境因素有关，20-30%的肿瘤主要与遗传和内因有关 目前发现的机体因素包括：遗传、免疫、年龄、炎症、体重，等,内在(intrinsic)因素,遗传因素：与人类癌症的关系虽无直接证据，但癌症有遗传倾向性，即遗传易感性（Hereditary susceptibility），如结肠息内病综合征、乳腺癌、胃癌等。相当数量的食管癌、肝癌、鼻咽癌患者有家庭史。 内分泌因素：与肿瘤发生有关的激素，较明确的激素为雌激素(estrogen)和催乳素(lactogen)与乳癌有关，子宫内膜癌与雌激素也有关。 免疫因素：先天(congenital)或后天免疫缺陷者易发生恶性肿瘤，如AIDS患者易患恶性肿瘤。,遗传与肿瘤,广东人的鼻咽癌发病率高 日本人的松果体癌比其它民族高11-12倍 乳腺癌、卵巢癌的家族遗传性：BRCA1、BRCA2基因的突变 结直肠癌的家族遗传性：,遗传与肿瘤,Knudson学说：两步突变假说解说遗传在肿瘤发生中的作用，以视网膜母细胞瘤为例： 遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞、第二次突变发生在体细胞 Knudson学说合理地解释了：遗传性肿瘤发生年龄早、多发性和双侧性肿瘤，而散发性病例多是年龄晚、单侧单发 大多数肿瘤的遗传因素是遗传易感性，增加了对于生物、化学致癌物和物理性致癌物的敏感性，引起肿瘤的发生,与DNA修复基因相关的遗传性肿瘤易感综合征,遗传性非息肉病结肠癌综合征的肿瘤风险,肿瘤部位 相对风险 发病年龄 结肠和直肠 70岁时80% 46 子宫内膜 70岁时20% 46 胃 4.1 54 卵巢 3.5 40 小肠 25.0 53 肝胆系统 4.9 66 肾 3.2 66 输尿管 22.0 56,BRCA1胚细胞突变与乳腺癌/卵巢癌风险,年龄,患癌的相对风险 %,BRCA1- 乳腺癌 对照人群-乳腺癌 BRCA1-卵巢癌 对照人群-卵巢癌,免疫与肿瘤,免疫系统的功能：抗感染免疫、免疫监视 肿瘤与免疫的密切关系： 免疫低下的病人易患肿瘤 动物实验（裸鼠等）证明 肿瘤与免疫的关系免疫监视学说（Burnet学说）：机体内细胞的突变时刻在发生，由于免疫系统的有效及时清除，可以使机体免受肿瘤的发生，异常情况则会发生肿瘤 肿瘤逃脱免疫监视的机制：免疫耐受、免疫抑制,年龄与肿瘤,随着年龄的增长，癌症的发病率逐渐升高，人口的老龄化是近年来我国癌症发病率升高的重要原因之一 不同的年龄段易患不同类型的肿瘤 儿童易患肿瘤：多见母细胞瘤，肉瘤、白血病等 青年易患肿瘤：造血和淋巴系统肿瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤 成人易患肿瘤：多发上皮组织的肿瘤癌,性别与肿瘤,两性器官不同的肿瘤：宫颈癌、宫体癌、卵巢癌、前列腺癌等 激素相关性肿瘤：乳腺癌女性多发,肥胖与肿瘤,体重指数：Body mass index, 体重/身高m的平方，正常值18.5-24.99, BMI：25-30kg/m2为超重，BMI超过30kg/m2为肥胖 肥胖与多种疾病糖尿病、高血压病、心脏病、脑血管疾病都有很大关系 肥胖与恶性肿瘤也有很大的关系：乳腺癌、结直肠癌、宫体癌食管癌、肾癌等 体育锻炼、运动、减肥对于减少和预防肿瘤的发生具有意义和价值 肥胖与癌症发生的具体机制尚不明了,炎症与肿瘤,炎症是机体对于内外损伤因子和应激的生理性防御性反应，适当的炎性反应对于机体是有利的 炎症的发生和发展牵涉一系列炎性因子、细胞因子（IL-1、TNF、IL-8、IL-6的级连反应 许多肿瘤组织中和周围有许多炎性细胞浸润，它的意义 炎症与肿瘤的关系：蛋鸡悖论,第五节 肿瘤干细胞学说,肿瘤组织和细胞群中有一群具有干细胞特征的细胞群，能够自我更新和复制为普通的肿瘤细胞， 肿瘤细胞的标志：不同组织的不完全相同；急性髓性白病 CD34+CD38-Thy-Lin-，乳腺癌 ESA+CD44CD24-Lin- 肿瘤干细胞是维持肿瘤复发转移的根源，干细胞对放疗和化疗不敏感 肿瘤干细胞来源： 来源于正常组织的干细胞，干细胞的基因突变转化过来 正常的体细胞突变而来,第四章 肿瘤病理学,肿瘤病理诊断的重要性 当前医学诊断肿瘤的“金标准” 肿瘤治疗和预后的重要依据 肿瘤病理诊断的困难性,良性肿瘤与恶性肿瘤的比较,良性肿瘤与恶性肿瘤比较,良性肿瘤与恶性肿瘤比较,癌与肉瘤的比较,肿瘤的分化,分化的方向：胚胎干细胞向三胚层分化，肿瘤干细胞也有向三胚层分化的现象 分化的水平：细胞从幼稚到成熟的分化过程中， 分化好（I级） 分化中等（II级） 分化差（III级） 未分化,肿瘤的蔓延、复发和转移,直接蔓延：沿组织间隙、淋巴管、血管、神经束衣生长侵犯邻近组织器官，鼻咽癌向咽旁间隙和颅底生长 复发：治疗后消失，过一段时间后在同一部位又发生组织形态相同的肿瘤 转移：癌细胞脱离原发肿瘤，沿淋巴管、血管、体腔到达与原发瘤不相连续的部位，并继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤,第二节 肿瘤病理诊断方法：组织学诊断,组织病理诊断：准确可靠的诊断方法 处理程序：组织脱水后包埋于石腊中，切片、染色、显微镜诊断 方法： 石腊切片：标本的种类有活检标本、大体标本 冷冻切片：术中进行，明确诊断采取相应的措施，诊断的准确率低,肿瘤病理诊断的方法：细胞学诊断,细胞学诊断：是取肿瘤组织中的细胞，进行涂片，经染色后观察诊断 脱落细胞学：使用自然脱落的细胞，如尿液、痰液、阴道液 穿刺细胞学：肺穿刺细胞学、肝穿刺细胞学,肿瘤病理诊断方法：组织化学技术,组织化学技术： 是利用各种细胞及其产物与不同化学染料的亲和力，用化学方法显示细胞内的特殊成份或化学产物，以帮助对病变进行诊断的一类方法 主要方法： 网状纤维染色、纤维素染色、横纹肌染色、糖原染色、粘液染色体、脂肪染色、黑色素染色、抗酸染色,肿瘤病理诊断的方法：免疫组化,免疫组织化学技术：单克隆技术问世，制备大量抗体，为免疫组织化学技术提供了大量的抗体，ABC法、LSAB法、 在肿瘤诊断治疗中的应用 肿瘤的诊断与鉴别诊断 确定肿瘤的原发部位 恶性淋巴瘤的诊断和分类 估计生物学行为并为临床提供指导,肿瘤病理诊断的方法：电子显微镜诊断,电子显微镜诊断： 形态学观察，亚细胞水平、细胞生物学 尸体解剖：病理学的重要组成部分，但目前临床应用还少， 在有些情况下，尸检对于了解肿瘤的发展转移、死因、诊断和鉴别诊断都还具有重要的价值 隐性原发肿瘤，尸检可以明确诊断 医疗纠纷的定性,分子生物学技术：分子诊断,分子生物学技术在肿瘤诊断和治疗中的应用日益显得重要 传统的组织分型 目前的基因和分子分型 分子诊断 分子治疗 分子医学和分子生物学的未来,影像学检查、内镜、肿瘤标志物,影像学检查： 种类 作用 内镜检查 种类 作用和价值 肿瘤标志物 tumor marker：凡能反映细胞恶性演变的各个阶段中表型及基因型的特征或特性，均可通称为肿瘤标志,第六章 肿瘤的临床诊断,与普通疾病的诊断过程无异 临床诊断程序和过程：综合病人的病史、主诉、临床表现、体检特征，综合分析得出科学的诊断 正确的临床诊断的正确的临床治疗相统一 肿瘤诊断的严肃性和准确性,肿瘤的临床诊断内容和过程,病史 临床表现 体检 影像学 X线 超声 CT MRI PETCT 核医学 内窥镜,实验室检查Tumour Marker 病理学检查 诊断性手术 肿瘤临床分期 综合诊断 定性诊断 定位诊断 定量诊断 定期诊断,肿瘤诊断 - 病史,病史 时间长短 动态变化特征 性别、年龄 个人史：生活习惯、生活史 家族史 可能有遗传倾向的肿瘤：乳腺癌、宫颈癌、胃癌、直肠癌、视网膜母细胞瘤、白血病,肿瘤诊断 - 临床表现,肿瘤无特异性症状和体征 不同的肿瘤具有相同的症状，同一种肿瘤具有不同的症状 肿瘤临床表现的两大类 局部表现 （肿块，压迫，疼痛，病理性分泌物） 全身表现 （发热，消瘦、贫血、乏力 ）,常见肿瘤的临床表现,结直肠癌：大小便习惯改变 皮肤粘膜：久治不愈的溃疡 不正常的出血或排出物 局部肿块或变厚(如乳房等) 消化不良或吞咽困难 疣或痣的明显变化 反复咳嗽或声音嘶哑,肿瘤诊断 - 体检,全身： 精神状态、体质和营养状况 PS评分，KPS评分 局部： 肿块部位 肿块大小 肿块形状 肿块边界 肿块硬度 肿块活动度 皮肤温度 压痛,肿瘤影像学检查,定性、定位诊断 肿瘤影像学诊断的方法 X线 B超 CT MRI ECT PET-CT 内镜检查 肿瘤介入诊断：血管造影,肿瘤病理学诊断,方法： 石腊切片：标本的种类有活检标本、大体标本 冷冻切片：术中进行，明确诊断采取相应的措施，诊断的准确率低,肿瘤的分期,TNM系统（Tumor Node Metastases) 国际抗癌联盟（UICC）建立，AJCC 联合制定 International Union Against Cancer (UICC) American Joint Committee on Cancer (AJCC) 国际上普遍接受,TNM分期的目的,判别病变范围 制定最佳治疗计划 评比疗效 统计预后 科研协作、交流的基础、重要条件和标准,肿瘤的分期TNM系统,T：原发肿瘤的范围 N：区域淋巴结转移情况 M：远处转移情况 G：组织病理学分级（Grade, G）,肿瘤的分期TNM系统,T: 原发肿瘤 Tx：肿块不能通过临床评判 Tis 原位癌 T0：未发现原发肿瘤（有恶变迹象,但无初期瘤变损伤） T1-4：肿瘤大小和侵润范围逐步扩大 N： 淋巴结转移 Nx：局部淋巴结不能通过临床评判 No：局部淋巴结无异常显示 N1-4 ：局部淋巴结转移程度逐渐加重,M： 转移 Mx：无法评判有否转移 Mo：无可知的远处转移 M1：有远处转移 G：组织病理学分级（Grade） GX：分化程度不能确定 G1：分化好 G2：中分化 G3：分化差 G4：未分化,肿瘤的分期TNM系统,TNM,I，II，III，IV,Classification,Stage,肿瘤的临床治疗概述,肿瘤的治疗方法,手术治疗、放射治疗 内科治疗: 化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗 其它治疗 生物治疗 激光治疗 介入治疗 冷冻治疗 中医药治疗，etc. 综合治疗,肿瘤综合治疗成功的范例,睾丸肿瘤 乳腺癌 淋巴瘤 滋养叶肿瘤：绒癌、恶性葡萄胎,肿瘤治疗的目标,治愈：（社会- 心理-生物医学模式）概念 杀灭所有肿瘤细胞 恢复正常健康 尽量少的损伤：功能治愈 姑息：缓解、延长生命 延缓肿瘤的增长 减轻疼痛及其他症状 延长生存期 提高病人生活质量,第七章 肿瘤的外科手术治疗,肿瘤手术治疗的发展史 1809 Mc Dowell 卵巢肿瘤切除术 1889 Halsted 乳腺癌根治术 手术是目前临床治疗实体瘤的重要治疗方法之一，实体瘤确诊后如果尚属局限，一般应首选手术治疗，术后根据病理情况决定辅助治疗 手术治疗效果确实可靠，局部性治疗方法，主要适用于早期肿瘤，晚期一般不能手术,肿瘤外科手术的作用分类,预防性手术 诊断性手术 治愈性手术 姑息性手术 远处转移癌切除术 激素依赖型肿瘤的内分泌腺切除术 重建和康复手术,肿瘤预防性手术,对于一些容易引起癌变的先天和后天性病变，提前手术切除，以避免肿瘤发生，如： 家族性多发性结肠息肉病 粘膜白斑 BRCA1、BRCA2基因突变的乳腺和卵巢的预防性切除 慢性溃疡,肿瘤诊断性手术,明确诊断的意义 手术切除前一般要明确诊断（包括术中冰冻切片诊断） 手术切除范围的决定，等 手术类型 细针抽吸 穿刺活检 切取活检 切除活检 前哨淋巴结活检,肿瘤治愈性手术,目的是完全切除肿瘤及其周围的淋巴结 根治性手术 广泛性手术 R0、R1、R2、R3手术 完全切除术、根治性