急性肝衰竭的机制ppt共享精品课件

急性肝衰竭的机制,关键词,急性肝衰竭的特征是没有慢性肝脏疾病证据的病人突然发生肝衰竭 主要的四个不同的机制：（A）感染（大部分是病毒性）（B）药物/毒素/化学品（C）心血管 （D）代谢 可以 引发急性肝衰竭 病毒性肝炎是引起肝衰竭的主要原因之一.乙型肝炎和非甲非丙型肝炎是最常见的类型 自杀性的对乙酰氨基酚的摄取是药物性肝衰竭最常见的原因,三个因素决定了肝衰竭的预后： （A）因为肝衰竭引起的代谢的后果 （B）调节剂和毒素代谢物的释放 （C）剩余的肝细胞的能力 在临床上要区分两个时期：引起肝衰竭的机制，和决定结果的临床表现 脑水肿，感染，和肾功能衰竭是限制病人生存的重要临床综合症 细胞因子在急性肝衰竭的病因学中和控制肝细胞的存活和增殖的平衡起作用。,定义,急性肝衰竭的特征是没有慢性肝脏疾病证据的病人突然发生肝衰竭。这种定义是很重要的。 在临床上，这些病人表现出严重肝衰竭（黄疸和凝血衰竭）和肝性脑病。第一次症状和肝性脑病表现之间的时间对这些病人的预后至关重要。因此，根据症状发作和脑病开始之间的时间结构可以包括几组。,最常用的定义用急性肝衰竭，用三个亚组区分：超急性，急性，亚急性 第一次症状和肝性脑病之间的时间： 超急性 7天 急性 8-28天 亚急性 5-26周,疾病机制,不同原因可导致急性肝衰竭。 原则上可区分成四种分类 （A）感染（大部分是病毒性） （B）药物/毒素/化学品 （C）心血管 （D）代谢,急性肝衰竭的病因,甲型肝炎病毒 乙型肝炎病毒 丙型肝炎病毒 丁型肝炎病毒 戊型肝炎病毒 非甲非乙型肝炎,感染性（病毒）,少见病因,单纯疱疹病毒 6型疱疹病毒 水痘病毒 巨细胞病毒 Eplstein-Barr病毒 副粘病毒 副流感病毒,药物/毒素/化学品,对乙酰氨基酚 条覃 三氟溴乙烷,氟烷 异烟肼 四环素 非甾体类消炎药 吡丙芬 苯并二氢呋喃酮,心血管,Budd-Chiari 综合症 高血压（循环性休克） 心脏衰竭（例如：右心室） 高热 恶性肿瘤 静脉闭塞性疾病 门静脉血栓 脓血症,代谢性,Wilson”s 病 雷诺综合症 AFLP(急性脂肪肝的孕妇） HELLP综合症（伴有肝脏酶升高 低血小板计数的溶血） 半乳糖血症 遗传性不耐果糖症 遗传性酪氨酸血症,在这个阶段，决定病人预后的主要的三个因素似乎很重要: （A）因为肝衰竭引起的代谢的后果 （B）调节剂和毒素代谢物的释放 （C）剩余的肝细胞的能力,两个急性肝衰竭的不同时期要区分开来 开始引起肝衰竭的机制 和那些最终决定病人结果的机制。 人工区分 以下将讨论 导致急性肝衰竭的最初机制或病因学 影响病人结果的临床因素,病因学,感染性 病毒是急性肝衰竭的重要因素 ，在各种形式的急性肝衰竭可占30至70,甲型肝炎病毒(HAV),只有0.1-0.4的甲型肝炎可导致急性肝衰竭 老年患者中急性肝衰竭的比例高于年轻患者。这是西方国家上十年的趋势。 HAV感染在老年病人中发生更常见 因此这些人群的急性肝衰竭的危险性也增加。 HAV相关性急性肝衰竭的病因学不是完全清楚 当前的研究提示病毒的直接的致细胞病变的效应和免疫调节机制结合起来导致了肝脏的破坏,乙型肝炎病毒(HBV),所有因急性乙型肝炎病毒感染而住院的病人急性肝衰竭的危险性是1左右 HBV是急性肝衰竭的首要原因之一 病毒自身并不导致细胞病变，但直接针对病毒的免疫反应很重要 . 有报道说有些有特殊突变的病毒株对于急性肝衰竭的发生可能很重要。 但迄今为止和HBV相关性急性肝衰竭没有一般意义上的关联,最近的试验提示叫IFN的细胞因子通过非细胞病变的机制来清除肝细胞内的HBV染色体组，同时迟时相的T细胞渗透到肝脏破坏肝细胞 因此，对于肝脏损伤，HBV特异性T细胞的激活对决定急性肝衰竭时肝脏损伤的程度很重要。 对于HBV和丁型肝炎病毒（HDV）协同感染的病例，急性肝衰竭的危险性有所增加。导致更显著的肝衰竭的确切的机制还没明确。,丙型肝炎病毒（HCV）,HCV引起的急性肝衰竭的危险性很低 在日本发生的HCV相关性急性肝衰竭的特别病例已被记载。 因为文献中只有少数报道，HCV相关性急性肝衰竭的病因学不完全清楚 有证据表明HCV特异性T细胞的清除和慢性HCV感染有关 提示HCV特异性免疫反应包括在急性感染中，因此也很有可能是急性肝衰竭的决定因素,戊型肝炎病毒（HEV）,因HEV感染引起的急性肝衰竭在西方国家很少见 在发展中国家有急性肝衰竭病人的爆发流行 特别是孕妇有高度危险性发生急性肝衰竭，可高达20 这些病人导致急性肝衰竭的机制还未研究。 因此，文献中没有很清楚的假设，只能和HAV相对照。,病毒性肝炎的少见病例,在少见病例中，不同系统的病毒感染可以发生，急性肝衰竭可作为肝脏的突出表现的结果 有单纯疱疹病毒，6型疱疹病毒，水痘病毒，巨细胞病毒和Eplstein-Barr病毒 少数病例被记载感染有副粘病毒，副流感病毒等,非甲非乙型肝炎,急性肝衰竭的病例经常有病毒性肝炎。 然而，在这些病例中，不能诊断出已知病毒，因此这些被划分为非甲非乙型肝炎。 非甲非乙型肝炎经常和亚急性肝衰竭有关，而后者肝脏恢复的机会更低,药物/毒素/化学品,有些药物，化学品和毒素能导致急性肝衰竭 它们或者导致直接的毒性或者导致特殊的药物反应 最常见的例子：对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚（扑热息痛，羟苯基乙酰胺）是导致急性肝衰竭的最常见的药物。 对于成人，只有较高剂量（一般）10-12克）才是危险的 在很多病例中对乙酰氨基酚常作为自杀用。,特别是长期饮酒的病人更易发生对乙酰氨基酚中毒。 因为他们的肝脏中有细胞色素P450的诱导 对乙酰氨基酚的病因学和通过细胞色素P450酶特别是细胞色素P450 2E1的毒素代谢物的形成有关。 这些毒素代谢物在正常时是被结合的并且被谷胱甘肽抑制住。 然而，当谷胱甘肽的储备量被耗竭后，这些毒素代谢物生成加速导致肝细胞的损伤,.蘑菇（条覃 ）中毒 三氟溴氯乙烷,氟烷 心血管疾病 Budd-Chiari 综合症 代谢性 Wilsons disease,器官衰竭的机制,急性肝衰竭的结果是快速发展成多器官衰竭。 不同的因素可导致多器官衰竭。 脑水肿和脑病，免疫反应损伤，更容易发生感染，凝固问题，心血管和肾衰竭，同样也可发生肺部和代谢并发症,肝脏损伤,感染危险性增加,清除失败,多器官衰竭,组织缺氧,内毒素血症,内脏泄漏,循环改变,细胞因子TNF ,IL6,IL1的释放,巨噬细胞的激活,脑病和脑水肿,肝性脑病的发生对诊断急性肝衰竭很重要 分为四级 75-80的4期病人可不因为急性肝衰竭而发展成脑水肿,急性肝性脑病的分期,分期 精神状态 1前驱期 轻度混乱，吐词含糊，反应迟钝， 睡眠 节律不齐，精神兴奋/压抑 2昏迷前期 1期症状加重，昏睡但可言语， 不恰当的 行为不能自制 3昏睡期 大部分时间昏睡但可被唤醒 语无伦次或不说话，有体征的混乱 4昏迷期 病人可对痛觉刺激有(A 期 ) 或无(B期)反应,肝性脑病的机制,导致肝性脑病的准确的病理机制仍不完全清楚。 然而，当前的研究提示肝性脑病如其说是大脑能量代谢不足不如说是神经传递缺陷。 因此，星形胶质细胞，突触前神经元，突触后神经元对肝性脑病的临床表现均起作用 星形胶质细胞在急性肝衰竭时增大，决定脑水肿的程度。,一些对肝性脑病起作用的因子,氨可通过直接和间接的机制对大脑功能产生直接效应。 有明确证据表明动脉血氨集中与脑水肿有关。 实验的证据也证实生理性的氨集中也可导致星形胶质细胞水肿。 最有可能的是氨的代谢物而不是氨本身是星形胶质细胞水肿的重要中介。 而且，这个过程的结果是氨的浓度更高，从而加重脑水肿。,高浓度的血氨对谷氨酸神经递质系统有直接效应。 谷氨酸是大脑的主要的兴奋性神经递质， 谷氨酸在突触前神经元释放后，在突触后神经元上（NMDA）或同时在突触后神经元和星形胶质细胞上(AMPA/KA)和谷氨酸受体合。 而且，谷氨酸在星形胶质细胞上的运输载体（GLT-1和GLAST）和神经元上的运输载体(EAAC1)限制了谷氨酸在神经突触中的表达。,谷氨酸被星形胶质细胞的GLT-1摄取后，就会转化成谷氨酰胺。 氨可下调星形胶质细胞的GLT-1的表达水平，这可导致急性肝衰竭患者细胞外谷氨酸的浓度更高而且时间延迟。 而且，这是第一次证据发现谷氨酸受体在急性肝衰竭中微量表达， 因此，谷氨酸神经递质系统失调也是急性肝衰竭中肝性脑病的重要的决定性因素之一,GLT-1,AMPA/KA,谷氨酰胺,谷氨酸,NH3,GS,突触前神经元,突触后神经元,星形胶质细胞,谷氨酸,谷氨酰胺,谷氨酸,AMPA/KA,NMDA,METAB,METAB,其他的对肝性脑病起作用的神经递质有氨基丁酸（GABA）,含于血液中的复合胺等,心血管功能失调 感染 肺部并发症 肾衰竭 代谢性并发症 凝血功能障碍,感染,感染及脓血症，是急性肝衰竭患者的主要问题。 特别是长期呆在ICU的病人有很高的危险性，实际上也是这些患者死亡的最终原因。 King”s小组研究提示：每天培养病人的唾液，尿液，血液，细菌阳性率可达90，真菌感染大约30。 最容易感染的部位是肺部，尿道和血液,菌血症,15.7,其他,11.8,肺炎,51,尿道感染,21.6,心血管功能失调,急性肝衰竭患者心血管功能失调的特征是高血压和心动过速 起作用的因素是毛细血管的脆弱性，低渗透压和脓血症 一些病人有高血压，特别是4期肝性脑病患者这个问题更突出，当脑水肿发生时表现更典型,肺部并发症,起作用的机制 50有感染，特别是在插管后 毛细血管的脆弱性 可导致类似于ARDS的表现，输白蛋白，新鲜冷冻血浆和凝血因子后症状会加重,急性肝衰竭的细胞因子网络紊乱,近年来很明显地发现急性肝衰竭患者中细胞因子表达紊乱。 例如，在急性肝衰竭患者的肝脏和血清中急时相反应的因子IL6和TNF明显升高。,依赖于 IL6/gp130的信号,IL6在细胞表面和IL6受体(gp80) 相互作用。这个联合体和两个gp130分子发生关联，导致Janus激酶的激活，再反过来导致gp130在细胞内的部分酪氨酸的磷酸化。酪氨酸磷酸化后，ras/map激酶通道和复制因子Stat1和3就被激活。 在肝细胞中，IL6是急时相反应的主要诱导者之一，近年来有证据表明IL6对调整肝脏的额外的病理生理环境也有作用。,研究肝脏组织损失的最简单的模型之一是通过外科切除术移去三分之二的肝脏。这种模型主要应用于啮齿动物（例如老鼠），1-2周后肝组织通过肝细胞再生而恢复。 近年来很明显地发现IL6和TNF参与肝脏恢复。 这种假设的根本依据就是切除三分之二肝脏使 IL6和TNF受体1失效后肝脏再生减弱。 再生中两个敲除链的缺陷可通过 IL6的刺激来挽救,依赖于 IL6的信号在肝脏再生中的作用会在敲除gp130的老鼠中进一步分析。在这些老鼠的肝脏中，gp130受体所有IL6家族成员中常见的信号引导者被删除。 肝切除后，当这些动物被LPS刺激仅有肝脏再生功能的损害。 因此，这些试验证实IL6可激活肝细胞内对保证肝脏再生很重要的保护性途径。但对肝细胞的细胞循环过程没有直接影响,在急性肝衰竭的患者中，血清中的IL6明显升高，肝脏渗透性细胞表达特别大量的IL6（是对照组的10倍），在急性肝衰竭的动物模型中，血清中的IL6也明显升高 用含过量IL6的分子治疗可降低一些动物模型的肝细胞损伤。 因此，很明显地，IL6不仅在部分肝切除后的肝脏再生中也在急性肝衰竭中发挥对肝细胞的保护作用。 cDNA序列也进一步证实IL6 激活抗凋亡的途径，例如，肝细胞中的Bcl-xl,依赖于TNF 的途径,TNF属于一些已知配体的家族。 除了TNF，Fas 和TRAIL也参与暴发性肝衰竭的病因学。 然而，