课件：不同人群甲减规范化治疗.pptx

1970年北京大学医学院毕业,1993年美国路易斯维尔大学访问学者。 现任西安交通大学医学院内分泌代谢病研究所所长 、省保健学会糖尿病分会主委,主要社会兼职 前西安交大一附院内分泌科主任、内分泌-风湿病科主任、第4届中华医学会糖尿病学会全国委员、第1和第2届陕西糖尿病学会主委, 第2和第3届西安内分泌-糖尿病学会主委、第1届西安临床免疫学会主委；美国HOPE基金会糖尿病教育专家组成员和西安教育基地前负责人；省人大常委和省市政协常委 现任陕西保健学会糖尿病分会主委、陕西医学会糖尿病学会名誉主委、西安内分泌糖尿病学会名誉主委、省地方病学会常委、国家自然科学基金评审专家、西安交通大学学报医学版、中华临床医师杂志、继续医学教育杂志和糖尿病之友等杂志编委等职。 已发表学术论文70余篇；主编出版临床糖尿病的现代诊断和治疗，甲状腺疾病等专著4本、副主编出版1本、主译和参编出版专著12本。主持完成卫生部科研项目2项、国家自然科学基金1项。曾获省厅级奖2项、省部级奖1项及其他奖多项。,朱本章 教授 、1级主任医师,2014年 ATA 甲减治疗指南推荐： 不同人群的甲减规范化治疗 交大一附院 朱本章,2,甲减分三类：甲状腺性，中枢性和周围性。,甲状腺性甲低 病因在甲状腺本身，占全部甲减95%以上。常见病因有: 桥本氏甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎、Greves甲亢131I治疗后和手术治疗后。 中枢性甲减 本病是由于垂体前叶TSH或者下丘脑TRH合成和分泌不足而导致的甲减。典型病例的血清TSH和T4、FT4、T3及FT3均减低。 周围性甲减(甲状腺激素抵抗综合征) 本病是甲状腺激素的生物学作用障碍导致的甲减。病因主要是位于3号染色体的甲状腺受体基因发生突变，导致T3与受体结合障碍，甲状腺激素的生物活性减低。这种突变的发生率是1/50000。甲状腺激素抵抗综合征（RTH）有3个亚型：(1)全身型 ；(2)垂体型；(3)周围型。只有周围型RTH表现临床有甲减; 垂体型RTH临床表现有轻度甲亢症状,国内外流调显示：甲减患病率高达（美国12岁居民）4.6%， （中国20岁以上城市社区居民）6.5%,4,1. Hollowell JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb;87(2):489-99. 2.滕卫平. 2010年中华医学会第九次内分泌学学术会议大会报告.,1美国数据：来自第3次全美健康与营养调查，从全美各地205,562,185人口中抽样检测17,353名12岁居民甲功 。 22010年中国10城市流调，共纳入15,181例城市社区居民（20岁）。,THYROID Volume 24, Number 12, 2014 ATA Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism,5,制定目的：总结甲减替代治疗的最新循证证据，为临床医生提供甲状腺激素替代治疗的决策依据。 新指南特色： 着眼于甲减临床问题的探讨 格式化地回答了24个与甲减临床密切相关的问题 对甲减不同人群提出了规范化的治疗推荐 对L-T4制剂的应用提出了指导,Jonklaas J, Bianco AC, Bauer A, et al. Thyroid. 2014, 24(12):1670-751.,ATA:美国甲状腺学会,THYROID Volume 24, Number 12, 2014 ATA Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism,6,L-T4治疗仍是甲减的标准治疗方案 尚无一致证据证实其他替代治疗方案优于L-T4单药治疗,强烈推荐甲减治疗时选择L-T4，鉴于其： 缓解甲减症状的有效性 长期治疗的获益 良好的安全性 服用方便 胃肠吸收良好、半衰期长 价格较低,Jonklaas J, Bianco AC, Bauer A, et al. Thyroid. 2014, 24(12):1670-751.,不同人群的L-T4治疗规范,7,普通成人患者 老年甲减患者 妊娠甲减患者 儿童甲减患者 住院患者 合并胃肠道疾病患者,Meta 分析：TSH过高或过低均显著增加心血管死亡风险,8,Gencer B et al. Endocrine Metabolic & Immune Disord 2013, 13(1):4-12.,TSH7.0 mIU/L时，心血管死亡风险增加65%，0.1 mIU/L时则增加84%。,观察性队列研究：TSH4.0 mIU/L时， 死 亡风险均显著升高,9,1丹麦观察性队列研究：对23.9万人随访7.4年，评估甲状腺功能异常与死亡风险的相关性。 *校正因素：年龄、性别、Charlson合并症指数（包括心血管、肝肾疾病，肿瘤等19种疾病）和TSH检测地点。,2TSH是评价甲减替代治疗准确性的最可靠指标。可将TSH参考值(0.4-4.0 mIU/L)作为L-T4替代治疗目标。,2014 ATA甲减治疗指南：TSH 0.4-4.0 mIU/L作为替代治疗目标,1.Laulund AS, et al. PLoS One. 2014 Oct 23;9(10):e110437.2. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer A, et al. Thyroid. 2014, 24(12):1670-751.,2014 ATA指南推荐：普通成人甲减 L-T4替代治疗应将TSH水平控制在0.4-4.0 mIU/L,10,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,不同人群L-T4治疗规范,11,普通成人患者 老年甲减患者 妊娠甲减患者 儿童甲减患者 住院患者 合并胃肠道疾病患者,横断面研究提示：TSH水平随着年龄增长而升高,12,2009年美国一项横断面研究，纳入22,116例无甲状腺疾病的门诊患者，观察TSH水平与年龄的关系。,Boucai L, et al, Clin Endocrinol (Oxf). 2009 May;70(5):788-93,60岁人群TSH 水平超过2.5mIU/L的比例呈升高趋势,2014 ATA指南强烈推荐： 老年甲减患者L-T4治疗TSH目标值4-6 mIU/L,13,2上述数据是基于第三次全美健康与营养调查(流调1)和1999-2002全美健康与营养调查(流调2)结果中年龄特异性TSH参考值,1. Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2.Surks MI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Dec;92(12):4575-82.,2. 健康老年人TSH水平97.5%置信区间的上限值： 70-79岁：5.9 mIU/L 80岁：7.5 mIU/L,美国人群研究发现2：,2014 ATA指南强烈推荐： 老年甲减患者L-T4剂量，应根据TSH水平而定,14,一般情况下，L-T4治疗起始剂量较低，剂量大小要根据TSH水平而定。 注意：健康老年人（65岁）血清TSH值较高， 替代治疗中保持较高的血清TSH值较为合适。,Jonklaas J, Bianco AC, Bauer A, et al. Thyroid. 2014, 24(12):1670-751.,老年甲减患者L-T4治疗剂量：受多种因素影响,15,1.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2. Kundra P, et al. Med Clin North Am. 2012 Mar;96(2):283-95.,老年甲减患者L-T4治疗方案,16,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,L-T4:左甲状腺素 ATA:美国甲状腺学会 TSH:促甲状腺激素,2014 ATA指南强烈推荐： 老年甲减患者L-T4治疗时，避免TSH 0.1mIU/L,17,医源性甲状腺毒症可能会产生对健康不利的影响，如房颤和骨质疏松。 建议甲减替代治疗期间，老年人和绝经后女性应避免TSH水平0.1mIU/L。,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,老年甲减患者L-T4治疗小结,18,老年甲减患者L-T4治疗TSH目标值：4-6 mIU/L 老年甲减患者L-T4剂量根据TSH水平确定 老年甲减患者L-T4治疗方案： 年龄较大或合并心脏病：低剂量起始，逐渐加量 无心脏病史或未服用心脏病治疗药物：可L-T4全剂量起始 L-T4治疗期间定期监测TSH，避免TSH水平过低,不同人群L-T4治疗规范,19,普通成人患者 老年甲减患者 妊娠甲减患者 儿童甲减 住院患者 合并胃肠道疾病患者,妊娠期甲状腺功能的生理改变(1),妊娠期甲状腺受双激素刺激,非妊娠期TSH1 甲状腺 甲功正常 妊娠期甲状腺TSH2+ HCG 甲状腺 甲功正常 TSH1= TSH2+ HCG 则TSH2必定 TSH1,hCG（绒毛膜促性腺激素）,妊娠初期胎盘分泌绒毛膜促性腺激素（hCG）增加，通常在8-10周达到高峰 随妊娠者血清hCG水平升高，血清TSH水平降低，约较非妊娠时低20-30% 一般hCG每增高10,000IU/L，TSH降低0.1mIU/L 因此，一般临床TSH正常值不适合妊娠期,妊娠期甲状腺功能的生理改变(2),hCG对妊娠期甲状腺激素水平的影响,Harada A, et al. J Clin Endocrirol Metab,1979; 48(5): 793-797,妊娠期甲状腺功能的生理改变(3),妊娠期甲状腺功能的生理改变(4),妊娠期孕妇甲状腺功能的生理改变,血清TSH水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定,Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53,妊娠期甲状腺试验中各指标的改变情况 （无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病）,小 结,妊娠期甲状腺相关激素水平会发生相应改变 一般临床TSH正常值不适合妊娠期 妊娠期甲状腺自身抗体水平会发生相应改变,亚甲减组(n=41)： TSH妊娠期特异性参考值95th， FT4 处在妊娠期特异性参考值5th至95th。 临床甲减组(n=9)：TSH妊娠期特异性参考值95th且FT4 妊娠期特异性参考值5th。对照组： TSH和FT4均在妊娠期特异性参考范围内 中国前瞻性研究(2011)：2008-2010年间纳入1017名单胎妊娠妇女，孕20周时检测TSH和FT4，根据甲功情况分组，随访各组妊娠结局。,中国前瞻性研究表明： 妊娠期甲减显著增加围产期不良结局风险,29,Tao FB, et al. JCEM, 2011, 96：3234-3241.,What are the definitions of OH and SCH in pregnancy?,ATA Thyroid 21: 1-45,2011 OH ( overt hypothyroidism ) is defined as an elevated TSH (2.5 mIU/L) in conjunction with a decreased FT4 concentration. Women with TSH levels of 10.0 mIU/L or above, irrespective of their FT4 levels, are also considered to have OH. SCH is defined as a serum TSH between 2.5 and 10 mIU/L with a normal FT4 concentration.,妊娠期甲减 TSH 10 mIU/L 或 TSH 2.5， 10 mIU/L FT4 降低（低于非妊娠期正常值） 妊娠期亚临床甲减 TSH 2.5， 10 mIU/L ，FT4 正常 .,妊娠期TSH水平控制目标,31,ATA及中国妊娠甲状腺疾病指南推荐妊娠期特异性TSH控制目标,1. Stagnaro-Green A, et al. Thyroid. 2011 Oct;21(10):1081-125. 2.中华医学会内分泌学分会等. 中华内分泌代谢杂志. 2012 ,28(5); 354-371,ATA:美国甲状腺学会 TSH:促甲状腺激素,妊娠期的甲减治疗时机,32,1. Stagnaro-Green A, et al. Thyroid. 2011 Oct;21(10):1081-125. 2.中华医学会内分泌学分会等. 中华内分泌代谢杂志. 2012 ,28(5); 354-371. 3.Lazarus J, et al. Eur Thyroid J. 2014 Jun;3(2):76-94. 4.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,ATA:美国甲状腺学会 ETA: 欧洲甲状腺学会 L-T4:左甲状腺素 TPOAb:甲状腺过氧化酶抗体,妊娠期临床甲减L-T4的完全替代剂量,妊娠期临床甲减L-T4的用药剂量和方法,L-T4的起始剂量：50-100g/d,根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标 对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常 合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量,妊娠期亚临床甲减L-T4的用药剂量,L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择，根据TSH的治疗目标调整L-T4剂量,母体对甲状腺激素需要量的增加 发生在妊娠4-6周,母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4-6周，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续保持至分娩。,Alexander EK, et al. N Engl J Med, 2004; 351: 241-249,正在治疗中的甲减妇女，妊娠后L-T4的剂量需要增加，大约增加30-50%。,甲减合并妊娠后应立即增加L-T4剂量,美国波士顿的一项RCT研究提示，最简单的方法是： 每周立即额外增加2天的剂量（即较妊娠前增加29%） 这种方法能够尽快有效地防止T1期发生低甲状腺素血症,临床甲减妇女在什么条件下可以怀孕？,临床甲减妇女计划怀孕，需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常 具体治疗的目标是：血清TSH2.5 mIU/L，更理想的目标是达到TSH1.5 mIU/L,荟萃分析：L-T4治疗可改善妊娠期甲减患者的临床结局,39,L-T4治疗使妊娠甲减患者流产风险显著降低82%,L-T4治疗使妊娠甲减患者早产风险显著降低59%,Vissenberg R, et al. Hum Reprod Update. 2012 Jul;18(4):360-73.,荟萃分析(2012)：回顾2011年前相关文献，共纳入11项研究进行荟萃分析(6项RCT)，评估妊娠甲状腺疾病干预措施的有效性。 其中妊娠甲减流产和早产结局干预分析则分别纳入2002年回顾性队列研究和2010年RCT研究，共257例妊娠甲减患者。,RCT:随机对照试验,2014 ATA指南强烈推荐： 接受L-T4治疗的甲减患者，妊娠后避免剂量不足,40,已经服用L-T4的妇女在妊娠期每周正常剂量中附加两次额外剂量的L-T4片。 一周两次的额外剂量要分开服用，中间间隔几天，一旦确认妊娠要立即实施。,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,D=天数 D1=第1天,2014 ATA指南强烈推荐： 妊娠甲减患者在L-T4治疗期间应定期监测TSH水平,41,血清TSH监测 妊娠20周内，1次/4周； 妊娠后20周，重新评估,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,妊娠甲减人群L-T4治疗小结,42,妊娠甲减治疗时机： 临床甲减：一旦确诊立即治疗 亚临床甲减：合并TPOAb+者启动治疗 L-T4治疗目标：TSH值达到妊娠期特异控制目标 妊娠期L-T4需求量增加，避免剂量不足 L-T4治疗期间定期监测TSH,不同人群L-T4治疗规范,43,普通成人患者 老年甲减患者 妊娠甲减患者 儿童甲减患者 住院患者 合并胃肠道疾病患者,观察性研究： TSH升高的儿童身高和体重等发育指标异常比例11.4%-19.3%,44,观察性研究：2007-2008年间共纳入88例亚甲减儿童，平均年龄8.2岁(1-18岁），观察其临床特征。 TSH参考范围： 0.354.5 IU/ml，亚甲减定义：至少两次检测TSH正常上限，FT3和FT4正常 特发性矮小定义：身高比正常儿童发育落后2个标准差，经生长激素刺激试验等儿童内分泌检查后确认无其他疾病者。 超重和肥胖定义：体质指数(BMI)参照2006年意大利生长发育标准,TSH升高儿童中百分比,Rapa A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jul;94(7):2414-20.,儿童甲减的治疗时机,45,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,2014 ATA甲减治疗指南强烈推荐,*进展为临床甲减风险因素：TPOAb+、合并自身免疫性疾病如糖尿病、乳糜泻等,儿童甲减L-T4治疗目标：TSH 0.5-2.0 mIU/L,46,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,2014 ATA甲减治疗指南强烈推荐,注意事项： L-T4避免与以下食物或药物同服：大豆、铁剂、钙剂和西甲硅油等,儿童甲减推荐L-T4替代剂量(g/kg/d),儿童甲减L-T4治疗小结,47,儿童甲减治疗时机： 临床甲减：一旦确诊立即治疗 亚临床甲减：TSH10 mIU/L且原发性甲减症状和/或病情进展风险者启动L-T4治疗 L-T4治疗目标：T4 正常范围中值,TSH 0.5-2.0 mIU/L L-T4治疗剂量：因年龄而异 定期监测血清TSH、T4和生长发育情况,不同人群L-T4治疗规范,48,普通成人患者 老年甲减患者 妊娠甲减患者 儿童甲减患者 住院患者 合并胃肠道疾病患者,甲减患者住院(非危重)时出现TSH升高的处理,49,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,已诊断为甲减的住院患者TSH水平升高时，应考虑启动L-T4替代治疗或调整治疗方案。,2014 ATA指南强烈推荐： 甲减住院(非危重)患者接受L-T4治疗前需排除肾上腺功能不全,50,1. Peterson RE, et al. J Clin Invest. 1955 Dec;34(12):1779-94. 2.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,如有足够临床或生化证据提示肾上腺功能不全，应注意排除或给予试验性治疗。,皮质醇代谢受甲功变化影响1,1皮质醇代谢研究(1955)：共纳入20名健康受试者，甲亢和黏液性水肿患者各3例，评估生理和病理状态下皮质醇代谢情况。,甲减住院(非危重)患者：L-T4治疗方案,51,Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751.,甲状腺功能正常的病态综合征定义与诊断,52,2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能减退症. 中华内科杂志.2007.,TT3: 总三碘甲状腺氨酸 rT3:逆三碘甲状腺氨酸 TT4:总甲状腺素 TSH:促甲状腺激素,甲状腺功能正常的病态综合征住院患者：不推荐替代治疗,53,尚缺乏替代治疗可使甲状腺功能正常的病态综合征显著获益的循证证据,1.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2. Kaptein EM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Oct;95(10):4526-34.,伴心功能障碍的低T3综合征住院患者：不推荐常规L-T3治疗,54,当前循证证据仅限于L-T3短期应用,心功能障碍的低T3综合征患者应用L-T3的长期有效性和安全性 尚待大样本随机临床试验进一步验证,1.Jonklaas J. Thyroid，2014, 24(12): 1670-1751. 2. Hamilton MA, et al. Am J Cardiol. 1998 Feb 15;81(4):443-7. 3. Pingitore A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Apr;93(4):1351-8.,甲减住院患者治疗小结,55,非危重甲减住院患者：需全面评估甲状腺功能，及时启动或调整替代治疗方案 甲状腺功能正常的病态综合征住院患者：不推荐替代治疗 伴心功能障碍的甲状腺功能正常的病态综合征住院患者：不推荐