课件：高泌乳素血症相关常见问题.pptx

高泌乳素血症相关常见问题,,LOGO,催乳素（PRL）是由垂体前叶的催乳素细胞合成和分泌的一种多肽蛋白激素，成熟的PRL mRNA编码227个氨基酸的序列，根据翻译后修饰程度的不同（包括裂解、多聚化、糖基化、磷酸化和降解），最终的PRL产物有明显的异质性。垂体及血清中PRL分子结构有4种不同形态，生物活性各异， 表现为以下几点：,,LOGO,1）80-90%为“小”PRL，相对分子质量22000-23000，单体激素，具有高亲和性和高生物性 2）8-20%为“大”PRL，相对分子质量50000，为二聚体或三聚体结构，它与PRL受体的结合力差，属于低亲和性、低生物活性，但在血液循环中它可以“脱开”，转化成单体“小”PRL，故又可表现出类似“小”PRL生物特性,,LOGO,3）1-5%为“大大”PRL，相对分子质量更大，100000，与受体结合差，属低亲和性 4）异型PRL（糖基化PRL）：相对分子质量为25000，比“小”PRL的免疫反应差，但大量存在于血浆中,,LOGO,我们首先看2个问题 一、在某些患者血清PRL水平明显升高，却没有相关临床症状，或症状不能解释其升高程度时，考虑什么问题？ 首先，建议重复测定，如仍明显上升，建议测定巨分子PRL，就是“大大”PRL，这种分子几乎没有生理活性，但在PRL测定时会检测出来。普通试剂盒无法区别检测，聚乙二醇方法可以国内未常规开展检测巨分子PRL,为什么要了解PRL在垂体和血清中存在的4种不同的形态和生物学活性呢？,,LOGO,二、个别患者有典型高PRL和垂体腺瘤表现，而实验室测定值却很低或正常，考虑什么问题？ 可能因为PRL水平太高以至于超出实验范围，就是我们所说的HOOK现象。需要用倍比稀释的方法重复测定以避免常规放射免疫测定方法带来的误差,为什么要了解PRL在垂体和血清中存在的4种不同的形态和生物学活性呢？,,LOGO,生理状态下PRL受下丘脑多巴胺能途径的调节，多巴胺作用于催乳素细胞表面的多巴胺D2受体，抑制催乳素的生成与分泌，所以妇女一般情况下无乳汁分泌。 通过旁分泌的自身调节，影响催乳素细胞分泌PRL的物质分两大类： 一、催乳素释放抑制因子（PIF） 如多巴胺、GABA,PRL调节,,LOGO,二、催乳素释放因子（PRF） 如促甲状腺素释放激素（TRH，所以甲减也会导致PRL增高，出现相应症状） 血管活性肠肽、血管紧张素（肾功能不全时对PRL也有影响）、催产素拮抗剂、5-羟色胺，内源性阿片类物质 总之，抑制因子少了或释放因子多了都会使PRL上升,PRL调节,,LOGO,迄今为止，已报道的催乳素生物功能有300多种，包括免疫功能、渗透压的调节、生殖和行为等 1、在人类，主要是促进乳腺分泌组织的发育和生长，启动和维持泌乳，使乳腺细胞合成蛋白增多,PRL生理功能,,LOGO,2、在卵泡发育过程中，卵泡液中PRL水平变化明显，HPRL不仅对下丘脑GnRH及垂体FSH、LH的脉冲式分泌有抑制作用，而且可直接抑制卵巢合成黄体酮和雌激素，导致卵泡发育及排卵障碍，临床表现为月经紊乱或闭经,PRL生理功能,,LOGO,3、PRL还与自身免疫功能相关，人类B、T淋巴细胞、脾细胞和NK细胞中均有PRL受体，PRL与受体结合后可调节细胞功能。PRL在渗透压调节上有重要作用。 男性会得高泌乳素血症么？ 4、PRL会增强睾丸间质细胞合成睾酮，在睾酮存在的情况下，催乳素还可促进前列腺及精囊生长；但慢性HPRL却可以导致性功能低下、精子发生减少，出现阳痿和男性不育,PRL生理功能,,LOGO,PRL分泌有昼夜节律，入睡后逐渐，造成睡醒前可达峰值，醒后迅速，10 AM-2PM降至谷值，应激状态下可升高数倍，持续时间1h PRL检测时间：正常进食早餐（种类为碳水化合物，避免摄入蛋白质和脂肪类食物）安静清醒状态下，10-11AM测定较为准确 若PRL100-200g/L，并排除其他特殊原因则支持催乳素腺瘤的诊断。若 100g/L，需谨慎诊断 若PRL水平显著增高，一次检测即可确定。若测定结果3倍正常值至少检测2次以明确诊断,PRL的分泌特性,,LOGO,1、PRL在青春期轻度上升至成人水平。绝经后18个月内，PRL水平逐渐下降50%，但接受HT治疗者下降缓慢。在HPRL妇女中，HT不引起PRL水平变化。 2、月经周期中的变化：总体来说不明显，一些妇女在月经中期PRL水平而卵泡期，排卵期的PRL轻度 可引起不孕,关注细节,,LOGO,3、妊娠期变化：妊娠期间雌激素刺激垂体PRL细胞增殖和肥大，导致垂体增大及PRL分泌。妊娠末期，PRL为非妊娠期10倍。分娩后，垂体恢复正常大小，PRL随之 4、产后泌乳过程中的变化：不哺乳，产后4周PRL降至正常；若哺乳，吸吮乳头可触发垂体PRL快速释放，若坚持母乳喂养，基础PRL水平会持续发生产后闭经。 健康妇女非哺乳状态下刺激乳房也可导致PRL ,关注细节,,LOGO,一、关于PRL的测定 规范的血标本采集和准确可靠的实验室测定对判断高PRL血症至关重要！ 安静、清醒状态下、上午10-11点取血。 注意：正常的PRL不需要重复测定，异常上升的特别是轻度升高的需要重复测定，且要按照指南要求的,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,二、关于临床表现 女性：主要表现为月经改变和不孕、溢乳 1）HPRL可引起月经失调和生殖功能障碍。 PRL 会抑制HPO轴的功能。轻者表现为无排卵月经或 度闭经或黄体功能不足发生反复自然流产。随着PRL进一步 发生 度闭经。,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,2）溢乳 HPRL 时，非妊娠及哺乳期出现溢乳者占27.9%，同时出现闭经和溢乳者占75.4%。这些患者一般催乳素都是显著升高。,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,1、青春期前即发生HPRL而导致原发闭经者，以缺少第二性征发育及出现生长抑制和青春期延迟等作为初诊者不一定出现溢乳，因为乳腺没有经过雌孕激素的恰当的预处理。 2、从乳房溢出的液体都是乳汁吗？ 很多女性乳头会有清水样分泌物，这与PRL无关，如有疑问，可在显微镜下观察溢出液的脂肪小滴，这不是病理状态。,关注细节,,LOGO,3）其他临床表现：长期HPRL可因雌激素过低导致进行性骨痛、骨密度、骨质疏松。少数出现多毛、脂溢及痤疮，这些患者可能伴有PCOS等其他异常。 4）高催乳素血症闭经的患者还可发生性欲减退或性欲高涨，男性可表现为阳痿、性欲丧失和不育 注意：遇到不孕闭经等症状也有可能存在其他疾病，需全面考虑，如PRL 则按HPRL处理，如PRL正常需测定其他病变而不要直接予以溴隐停等针对HPRL的治疗方案,关注细节,,LOGO,另一类临床表现主要是垂体前叶腺瘤的压迫症状，主要表现： 1、头痛、视力下降、视野缺损、颅神经压迫症状、癫痫发作、脑脊液鼻漏等 2、15-20%的患者存在垂体腺瘤内自发出血，少数患者急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、呕吐、视力下降、动眼神经麻痹，甚至蛛网膜下腔出血、昏迷等危象,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,临床表现是决定治疗的依据 巨分子高催乳素血症，虽然PRL ，但无临床表现，并不一定有垂体催乳素腺瘤，因而不需要治疗！ 血清PRL 且伴有临床症状，即使影像学未发现垂体催乳素腺瘤存在，仍需要治疗！,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,三、关于病因诊断可归纳为生理性、药物性、病理性、特发性4类 1、生理性HPRL： 运动、精神创伤、低血糖、夜间、睡眠、进食、性生活、卵泡晚期、黄体期、妊娠、哺乳、产褥期、应激状态、乳头刺激等均可升高，但幅度不大，持续时间不长，也不会引起病理症状,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,2、药物性HPRL： 许多引起HPRL药物大多作用是拮抗下丘脑催乳素释放抑制因子（PIF）或兴奋催乳素释放因子（PRF） 引起催乳素的药物：多巴胺耗竭剂，甲基多巴、利血平等 药物引起的HPRL水平一般4.55nmol/L 但有文献报道长期服用一些药物导致PRL水平高达22.75nmol/L，引起大量泌乳和闭经,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,3、病理性HPRL 常见导致HPRL的病理原因 1）下丘脑PIF不足或下达到垂体的通路受阻，常见于下丘脑或垂体柄病变，如结核、梅毒、神经胶质细胞瘤、空泡蝶鞍综合征、动-静脉畸形、精神创伤等，也可见于外伤和手术 2）原发或继发性甲状腺功能减退,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,3）自主性高功能的垂体催乳素腺瘤是引起HPRL最常见的原因 4）传入神经刺激增强可加强PRF的作用，见于各类胸壁炎症性疾病如乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核、创伤性及肿瘤性疾病等 5）慢性肾功能衰竭时，催乳素在肾脏降解异常，或肝硬化、肝性脑病时，假性神经递质形成，拮抗PIF的作用 6）妇科手术如人流术、引产术、子宫切除术、输卵管结扎术、卵巢切除术等,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,4、特发性HPRL 多因下丘脑-垂体功能紊乱导致PRL ，大多数为轻度升高，长期观察可恢复正常。当无病因可循时诊断特发性HPRL。 对部分伴月经紊乱而血清HPL水平4.55nmol/L者，需警惕隐性垂体微腺瘤可能，应密切随访。 血清PRL明显而无症状的特发性HPRL患者，部分为巨分子催乳素血症。30%的特发性HPRL患者可自发恢复到正常水平。,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,高PRL血症诊断中询问病史需从生理性、病理性和药物性3方面了解，同时进行妊娠试验、肝肾功能及甲状腺功能的检查。 当均未发现病因或血PRL100g/l时，行鞍区MRI或CT，MRI优于CT，有时平扫即可检出，增强检出率更高，必要时需动态增强MRI,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,病因诊断中的相关问题 1、慢性肾功能不全 PRL排泄受到影响，中枢PRL调控状态改变，有中等程度PRL ，1/3患者因PRL清除减少和生成增加出现HPRL。透析不能改变PRL水平，肾脏移植可以恢复正常。慢性肾病造成的HPRL可引起性腺功能减退，溴隐停治疗可恢复月经周期,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,病因诊断中的相关问题 2、甲状腺功能减退 这些患者中PRL ，部分患者可以有中等程度上升，病程长而未治疗或未充分治疗的患者可以引起垂体增生而出现垂体瘤。可以通过西咪替丁的治疗减轻TRH的刺激而恢复。,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,病因诊断中的相关问题 3、无功能的巨大垂体瘤 并不一定都会引起HPRL，通常瘤体压迫垂体柄造成多巴胺回流受阻引起。多巴胺受体激动剂对垂体柄受压者可有效降低PRL水平，改善症状，但对无功能的垂体瘤未必有效。,高PRL血症诊断中相关问题,,LOGO,药物性HPRL血症怎么办？ 在治疗方案允许的情况下，首先考虑停药或换其他不会影响PRL的药物，实在不行与治疗医师协商加上多巴胺激动剂。 对于抗精神药物引起的HPRL能否加上多巴胺尚存质疑。首先考虑停用精神药物导致精神病发作的后果，其次才是药物引起的HPRL发生的症状。注意与精神科医师交流，如无法停药或无法确定药物与HPRL的明确关系，先行MRI排除垂体占位病变。,提 问,,LOGO,药物性HPRL血症无症状者怎么办？ 一般无需治疗。临床中因性腺功能减退而长期使用雌激素或睾酮者，可能引起HPRL，如不能停药或换用其他药物，仍可考虑使用雌激素或睾酮。,提 问,,LOGO,在确定HPRL后，首先要确定哪些情况下的HPRL需要治疗 1、垂体催乳素大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不孕和（或）不育、头痛、骨质疏松等临床表现的微腺瘤患者都需要治疗 2、仅有血清PRL水平而无以上表现者，随诊观察,治 疗,,LOGO,一、首选药物治疗（多巴胺受体激动剂） 对于药物疗效欠佳、不能耐受药物的不良反应及拒绝接受药物治疗的患者可选择手术、放疗等其他方案。 药物治疗中首选溴隐亭 可从1.25mg qd开始，每周增加1.25mg， 至2.5mg bid，若降至正常，原量维持治疗3个月，逐渐减量至1.25mg维持治疗,治 疗 方 案,,LOGO,为了避免胃肠道反应，溴隐亭还有另一种给药方法阴道给药，在一些患者中有效口服与阴道给药PRL下降水平类似，单次阴道给药的作用持续超过24h，胃肠道不良反应小，尽管可能会有一些局部刺激，但多数患者能接受并取得与口服相似的治疗效果。,治 疗 方 案,,LOGO,溴隐亭不良反应 主要是胃肠道反应，多数患者可在短期内消失。由小剂量开始逐渐加量的给药方法可减少不良反应，如在增加剂量时出现明显不耐受现象，可减少递增剂量。该药最严重的不良反应是初始剂量时少数患者出现体位性低血压，个别患者可出现意识丧失，故初始剂量一定要小，服药时不要进行可使血压下降的活动，如突然起立、热水淋浴或盆浴、 10%患者对溴隐亭不敏感，疗效不满意或副作用大，不耐受，可更换其他药物或手术治疗。,治 疗 方 案,,LOGO,多巴胺激动剂抵抗 不等同于药物不耐受，指的是：采用最大可耐受药物剂量仍不能使血清PRL水平恢复正常且垂体瘤体积缩小未达到50%，不能恢复生育功能。或部分患者临床症状的恢复出现不一致，如只出现垂体瘤体积缩小或只是血清PRL水平,治 疗 方 案,,LOGO,多巴胺激动剂抵抗 对有症状的HPRL血症患者，如果使用常规剂量的多巴胺激动剂未能使催乳素恢复正常或垂体腺瘤体积明显缩小（药物抵抗的催乳素瘤） 建议：先逐步增加药物剂量至可耐受的最大量，仍无效时再考虑手术,治 疗 方 案,,LOGO,对催乳素大腺瘤患者，在多巴胺受体激动剂治疗后，如果PRL水平正常，而垂体大腺瘤不缩小，应重新考虑是否诊断为非催乳素腺瘤或混合性垂体腺瘤，是否需改用其他治疗（如手术治疗）,治 疗 方 案,,LOGO,治疗前有视野缺损的患者，治疗初期即应复查视野，缺损严重者在初始治疗时可每周复查2次视野（已有视神经萎缩者相应区域的视野会永久性缺损）。若药物治疗满意，通常2周内可改善。对视野缺损无改善或只有部分改善者应在溴隐亭治疗后1-3周内复查MRI，以决定是否需要手术治疗，缓解视交叉压迫。,治 疗 方 案,,LOGO,美国内分泌协会建议 1、治疗1个月起定期测定PRL，调整药物剂量以达到PRL恢复正常和改善性腺功能减退症状为目的 2、每年重复MRI检查，大腺瘤每3个月查一次，其他如开始接受多巴胺激动剂治疗后血PRL反而持续，出现新症状者也应行MRI,随 诊,,LOGO,美国内分泌协会建议 3、可能压迫到视交叉的大腺瘤患者应做视野检查 4、其他相关检查：如性激素减少引起的骨量丢失；PRL恢复正常仍存在溢乳，垂体其他激素测定,随 诊,,LOGO,1、无症状的垂体微腺瘤患者是否需要治疗？ 答：不需要 2、垂体微腺瘤伴有闭经的患者是否需要治疗？ 答：需要。如PRL水平不高，年轻患者，无生育计划，可行雌孕激素周期替代疗法，因为雌激素缺乏危害大，且HT花费低，不良反应少，目前未发现会导致垂体瘤生长。如PRL水平高，用多巴胺激动剂，但由于垂体微腺瘤很少生长，也可考虑HT。,几 个 问 题,,LOGO,女，28岁，因“未避孕未孕3年，继发闭经1年”于2015.12.14就诊。 既往月经规律，13岁初潮，周期28-30天。3年未避孕未孕，2年前逐渐月经不规则，稀发至30-90天一次，经量明显减少，服中药效果不佳。1年前无诱因出现闭经，近2月有乳白色乳汁分泌，既往无特殊服药史及手术史。5年前人流一次，男方精液检查正常。,病 例 分 析,,LOGO,查体：身高162cm 体重59kg，BMI 22.5 双乳级，乳头发育好，触发溢乳，脐周及腋下无多毛。 妇检：子宫前位，常大，质中，活动可，无压痛，双附件未及包块，无压痛。 辅助检查：阴超：子宫5.5*4.6*3.6cm， Em 4mm，左卵巢2.8*2.2cm，右卵巢3.5*3.3 检查结果：激素测定FSH 7.5miu/ml, LH 8.0miu/ml, E2 55pg/ml, PRL 135ng/ml,