课件：诊断治疗新进展.ppt

溃疡性结肠炎 诊断与治疗,【定义】 IBD：是一组病因不明的肠道慢性非特异性炎症性疾病. 包括：溃疡性结肠炎（ Ulcerative coltitis, UC）和Crohn病(crohns disease, CD）,Inflammatory Bowel Disease (IBD): -Ulcerative colitis(UC) -Crohns disease(CD),Undeterminated colitis,IBD,UC 病因,遗传 易感性,环境 促发因素,精神因素 免疫因素,UC,UC： 是一种病因不明的慢性非特异性直肠和结肠炎性疾病。 病变主要累及结肠粘膜和粘膜下层 范围多自直肠开始逆行向近段发展，甚至累及全结肠及末段回肠，呈连续性分布 临床主要表现为腹泻、腹痛和粘液脓血便，肠外表现和不同程度的全身症状,CD： 是一种慢性肉芽肿性炎 炎症累及管壁全层 病变可累及胃肠道各部位，以末段回肠及邻近结肠为主，多呈节段性、非对称性分布 临床主要表现为腹痛、腹泻、瘘管、肛门病变，肠外表现和不同程度的全身症状,UC流行病学,欧美UC患病率 200/10万 发病率10-20/10万 我国初步统计UC患病率约为10-13/10万,1989-2007年中国UC患者每5年病例数增加情况 患病率: 约10 /100 000 人,溃疡性结肠炎,Qin Ouyang, Falk Symposium 163, Hangzhou 2008,病例数,概 述,病因未明,病变部位及范围:结肠;限于粘膜和粘膜下层,临床特点:腹泻、粘液脓血便、腹痛； 病情轻重不等，病程为慢性反复发作,发病年龄：任何年龄，2040岁多见,性别：无明显差异,病因及发病机制,感染因素:病原微生物;食物抗原,遗传因素:种族间的差异;直系亲属发病率高,免疫因素:促发因素 易感者 肠粘膜免疫反应亢进,精神因素:紧张、劳累可诱发发作,肠道免疫炎症性疾病,充血、水肿、点状出血 隐窝脓肿（小凹陷，腺口） 复发 浅溃疡 愈合 大片坏死 增生性肉芽肿（假息肉） 穿孔 畸形 癌变,病理特点,临床表现,消化系统表现,腹泻：粘液血便提示为活动期， 大便次数及血便程度反映病情轻重,腹痛：轻至中度腹痛，多为左下腹或下腹， 有疼痛-便意-便后缓解的规律,其他症状：腹胀、食欲不振、恶心、呕吐,腹部体征：左下腹压痛,全身症状,肠外表现,临床表现,见于中、重型患者，高热、衰弱、贫血、 低蛋白血症,外周关节炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、 巩膜外层炎等,临床分型标准,按病程分型:,按病情程度分型,按病变范围分型,按病期,初发型,慢性复发型,慢性持续型,急性暴发型,轻型,中型,重型,直肠炎,直肠乙状结肠炎,左半结肠炎,广泛性或全结肠炎,区域性结肠炎,活动期,缓解期,完整诊断须综合以上四种分型,Truelove 和Witts临床分型标准,轻型: 腹泻4次/天,不含或仅含少量血液, 无全身表现,ESR正常,中型: 介于轻型和重型之间,腹泻4次/天, 伴有轻度全身症状,重型: 腹泻6次/天,明显的血便和粘液脓血便, 全身表现显著,T37.7持续2天以上, P90次/分,Hb75g/L,ESR30mm/h, ALB30g/L,体重短期那显著下降,并发症,中毒性结肠扩张:国内少见,见于暴发型和重症患者, 一般以横结肠最严重, 诱因多为:低钾、钡剂灌肠、抗胆碱药 或鸦片酊, 表现为病情急剧恶化, 预后差,易发生急性穿孔,直肠结肠癌变:5%10%发生癌变, 见于全结肠炎、幼年起病且病程漫长者,其他并发症：大出血、肠穿孔、肠梗阻、肛门直肠周围病变,实验室检查,血液检查,Hb,WBC,ESR,CRP,活动期标志,粪便检查：粘液脓血便；镜检有红、白细胞,重点：为病原学检查，连续3次， 目的：排除感染性结肠炎（痢疾杆菌、沙门菌、 阿米巴、血吸虫等）,影像学检查,结肠镜检查：诊断和鉴别诊断的最重要手段,特征性病变,粘膜上多发性浅溃疡,粘膜粗糙，细颗粒状， 血管模糊，质脆易出血,假息肉,女，42岁 循腔进镜至结肠 脾曲，可见直肠、乙状结肠、 降结肠弥漫性充血水肿，糜 烂溃疡。表面覆白苔脓液病 理结果：1.溃疡性结肠炎； 2.腺瘤型息肉，伴慢性炎,女，48岁 直肠和横结肠粘膜 分别可见弥漫性充血水肿、点、 片状糜烂溃疡，覆污苔和脓性 分泌物，渗血，脆性增加,女，39岁。 反复便脓2年。 肠镜下见直肠粘膜弥漫性 充血水肿、点、片状糜烂 溃疡，覆污苔和大量片状 白黄色脓性分泌物，粘膜 脆性增加。,女，45岁。 从直肠至横结肠的左半段，可见弥漫性充血水肿、点、片状糜烂溃疡，覆污苔和脓性分泌物，渗血，脆性增加，其中从距肛门25至40cm处可见大小不等、数目较多的圆形或卵圆形隆起，并见粘膜桥形成。 病理检查诊断：溃疡性结 肠炎，部分腺体增生。,X线钡剂灌肠,影像学检查,多发性浅溃疡:管壁边缘毛刺状或锯齿状,小龛影或条状 存钡区圆形或卵圆形充盈缺损,粘膜粗乱，细颗粒状改变,结肠袋消失，肠壁变硬，肠管缩短变细，呈铅管状,重型或暴发型不宜作钡剂灌肠,诊断标准,(1)根据临床表现，结肠镜检查中1、2、3三项中 之一项及/或粘膜活检可以诊断,(2)根据临床表现及钡剂灌肠检查中1 、2或3项之一者 可以诊断,(3)临床表现不典型，但有典型的结肠镜或钡剂灌肠 典型改变者可以诊断,(4)临床表现典型或有典型的既往史而目前结肠镜或 钡剂灌肠无典型改变者，应列为“疑诊”,完整诊断应包括临床类型、严重程度、病变范围及 疾病分期,临床诊断前三排除 A B C,排除： 特异性结肠炎 A 其他非特异性结肠炎 B 非炎症性结肠病 C,A,细菌性痢疾 阿米巴痢疾 血吸虫病 肠结核 霉菌性结肠炎 厌氧菌性结肠炎 药物、放疗引起的结肠炎等,B,粘液性结肠炎 克罗恩病 缺血性结肠炎 肿瘤相关性结肠炎（白血病、恶组等）,C,肿瘤 息肉 憩 室 痔,肿瘤 息肉 憩 室 痔,溃疡性结肠炎与结肠克罗恩病的鉴别,内科治疗原则,治 疗,目标：诱导缓解、维持缓解、提高生存质量 分级、分期、分段原则 综合治疗及个体化原则,治 疗,一般治疗,强调休息,营养,饮食,腹痛,腹泻的对症治疗,抗生素应用指征,常用的治疗IBD药物,水杨酸制剂 糖皮质激素 免疫调节剂 抗生素 生物制品 肠道益生菌制剂 中药,水杨酸制剂,柳氮磺胺吡啶,5-ASA,磺胺吡啶,结肠细菌,柳氮磺胺吡啶(SASP) 5-氨基水杨酸(5-ASA),作用机理,抑制前列腺素及白三烯合成 自由基清除 免疫抑制作用 抑制白细胞粘附与功能 抑制细胞因子的合成,适应症:轻型、中型或重型经糖皮质激素治疗已有缓解者,用药方法:4g/d,分4次口服;34周症状缓解后减量使用34周 维持量2g/d,维持12年,副作用:剂量相关副作用;过敏反应,水杨酸制剂,莎尔福（Salofalk) 治疗量 3-4克/日，维持量1.5-3克/日,糖皮质激素,适应症:对急性期发作有较好效果;适用于对 氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻中型患者,用药方法:一般予强的松40mg/d, 重症予地塞米松10mg静脉点滴714天,强的松/甲基甲的松龙 氢化可的松/地塞米松 布地奈德(Budesonide)(6-9mg/d),免疫调节剂,硫唑嘌呤（AZA） （1-2.5mg/kg/d） 6-巯基嘌呤（6-MP） （1-1.5mg/kg/d) 环孢素A（CsA） （2-4mg/kg/d） 氨甲喋呤（MTX） （25mg/w）,可适用于对糖皮质激素治疗效果不佳 或对激素依赖的活动性病例,手术治疗,紧急手术指征:并发大出血,穿孔, 中毒性巨结肠内科治疗无效,择期手术:癌变,内科治疗无效,预 后,-慢性持续活动,-反复发作,-一次发作即停,诊断流程 确定肠道炎症 , 除外其他病因 病变或症状慢性化 IBD家族史 相关检查,完整诊断: UC五定:活动度,严重度,病变范围,肠外表现,并发症,鉴别诊断 感染性疾病(菌痢.阿米巴.血吸虫.肠结核) 结肠癌,放射性结肠炎, 缺血性肠病,过敏性紫癜,UC排除诊断,使用诊断标准：临床表现，结肠镜检查，粘膜活检，钡剂灌肠, (pANCA/ANCA, ASCA),UC诊断的重点,肠外表现 肝胆疾患 ,关节炎, 皮肤病变 , 眼部疾患 ,口腔溃疡,Inflammatory bowel disease,Frequency 关节: 多关节炎, 单关节炎, 骶髂关节炎 26 % 皮肤: 结节性红斑,脓皮病，皮下结节 19 % 肝脏: 脂肪肝, 慢性活动性肝炎, 原发性硬化性胆管炎 (PSC) 7 % 眼: 虹膜睫状体炎, 眼葡萄膜炎 4 % 口腔: 阿弗他样溃疡 4 % 肺: 肺泡炎, 肺纤维化 1 %,炎症性肠病的肠外表现,脓皮病,UC: 肠外表现,Inflammatory bowel disease, 眼部：巩膜外层炎， 葡萄膜炎,UC:肠外表现,Inflammatory bowel disease,结节性红斑,2019/4/22,42,可编辑,治疗UC的升阶梯疗法,局部激素:布地奈德 抗生素,益生菌 5-ASA,IFX 免疫调节剂:AZA /6-MP 皮质激素,手术，肠外营养 环孢素 IFX,首选副作用小的药物以获缓解 治疗无效则药物升级,疾病严重程度,时间,糖皮质激素治疗 免疫调节剂 非特异性抑制炎症,休息 高蛋白高热量饮食 各种直肠灌肠 抗生素 5-ASA 出现并发症时手术,环孢素 英夫利昔 靶向性治疗,UC治疗,一般治疗 时代,糖皮质 激素时代,Rescue 治疗时代,晚期手术,早期手术,手术,UC手术适应症,择期 顽固性发作 激素依赖 副作用 生长障碍 肠外表现 脓皮病 不典型增生 癌变,急诊 出血 中毒性巨结肠 穿孔,UC患者需外科手术的比例,诊断后13年内 38% 全结肠炎 61% 左半结肠炎 52% 直肠乙状结肠炎 14%*,*Farmer et al. Dig Dis Sic 1993.,Cleveland Clinic,AMINOSALICYLATES,莎尔福 艾迪莎 颇得斯安,巴柳氮,畅美,5-ASA仍是UC治疗一线基石,柳氮磺吡啶 (Azulfidine) - 细菌性降解 形成美沙拉秦和磺氨 吡啶 美沙拉秦 (5-ASA) - pH依赖型释放 (莎尔福Salofalk , Claversal ) - 时间依赖型释放 (Pentasa ),5-ASA / 柳氮磺吡啶制剂,patients in remission (%),placebo,5-ASA 2g 4g,0,10,20,30,patients in remission (%),placebo,5-ASA Supp 1g 1,5 g,0,25,50,75,5-ASA栓治疗 溃疡性直肠炎/乙状结肠炎,5-ASA肠溶片 治疗急性UC,美沙拉秦 (5-ASA) 治疗UC,Campieri et al. Scand J Gastroenterol 25, 663-668, 1990,Hanauer et al. Am.J. Gastroenterol 88, 1188-1197, 1993,Week 8,Week 4,莎尔福栓 VS.柳氮磺吡啶栓治疗UC (at 4 Weeks),活动期溃疡性直肠炎患者各30例，分为莎尔福栓治疗组和柳氮磺吡啶栓组。,P0.05）,75%,90%,轻-中度UC 5-ASA(荟萃分析),Clinical Improvement,Clinical Remission,Endoskopic Remission,% Patients,AA Kornbluth et al J Clin Gastroenterol 1993: 16:215-218,TA 48%,TA 39%,TA 37%,TA: Therapeutic Advantage,Metaanalysis,5-ASA剂量-效应关系,%药物效应,Ref: Schroeder . Tremaine.IIstrup. 1997. Hanauer. 1993. Sninsky. 1991.,采用MMX技术 运载5-ASA 到达结肠； 采用亲水与亲脂基质制成， 缓释作用使药物分布全结 肠每日一次有效； 5-ASA 1.2克/片, 2-4片/天,顿服； 副作用无增加； 可提高服药依从性,MMX = MMX Multi Matrix System,5-ASA微粒型高浓度强效长效片剂,亲脂基质,亲水基质,抗胃酸层,Kamm MA, et al. Gastroenterol 2007;132(1):66-75,Qd,皮质激素治疗仍是有效抑制 UC急性活动性炎症的 主要支柱,新开发的制剂如布地奈德，局部抗炎作用强，而全身副作用少,90%,口服布地奈德 VS. 强的松龙 in UC (at 4 Weeks),Lfberg R et al. Gastroenterology. 1996.,*p = NS. Endoscopic score of 0 in all colonic segments. Endoscopic score reduced compared with score at entry.,激素治疗UC临床应答情况,Inflammatory bowel disease,完全缓解 UC (n=34) (54%),部分应答 UC (n=19) (30%),无应答 UC (n=10) (16%),Faubion et al. GASTROENTEROLOGY 121, 255-260, 2001,免疫抑制剂6-MP/AZA,慢性 持续 激素 难治的 中度 患者 (C）,维持 缓解， 减少 复发 (A),CD 术后 预防 复发 (B),慢性 复发型 复发时， 激素 +AZA (C),慢性 活动性 /激素 依赖 患者 激素 减量 时 （A),Lichtenstein GR, et al. Gastroenterology，2006，130（3）：935-939,适应症,免疫抑制剂环孢霉素 CYC,Lichtenstein GR, et al. Gastroenterology，2006，130（3）：935-939,严重的激素 难治UC静脉应用 CYC可避免手术 (A),重度UC大剂量激素 7-10天无效后 加用静脉CYC 24mg/kg.d 或手术(B),接受静脉CYC 重度UC患者， 可同时（不是必须） 静脉应用激素 (B),激素抵抗UC 口服CYC有效 并需AZA/6-MP 维持缓解 (C),静脉CYC诱导缓解的IBD 患者需要继以口服CYC 数月，同时激素减量，并 加用AZA/6-MP持续 维持治疗(B),生物制剂：IBD患者的新选择,TNF-a单抗,Infliximab治疗后内镜下愈合情况,IFX用于UC的诱导缓解和维持治疗,大型临床试验证实IFX对常规治疗无效的活动性UC同样有效, 并有短期的维持缓解功效,第8周,30周,随机对照试验:364例活动性UC,ACT 1,全部患者, n = 573,第2周Infliximab有临床反应者, n = 335 (59%),粘膜恢复: 第10周和第54周,单剂量 组,粘膜恢复的病例（）,第10周,第54周,5mg/kg 英夫利昔单抗 维持量,10mg/kg 英夫利昔单抗 维持量,联合剂量组 (5mg/kg和10mg/kg 英夫利昔单抗维持量),ACCENT I,ACCENT I 粘膜恢复,第0周 第10周 第54周,英夫利昔单抗维持组粘膜修复好,单次给药组 粘膜情况恶化,干细胞移植-IBD治疗的新思路,骨髓干细胞,HSCs,MSCs,骨髓干细胞,重塑免疫系统,间质干细胞,营养作用、 抑制免疫反应,白细胞吸附器是一种血液滤过器，内部为充填醋酸纤维素的小珠， 患者静脉血由此流过后， 约60的活化粒细胞、单核细胞被吸附。 5-10次为1疗程，每周1次，每次1小时,白细胞（or粒细胞）去除疗法,血流,粒细胞吸附疗法(GMA),Hanai et al., Oral Presentation DDW 2009,多项研究: 缓解率约为 50-80% 试验设计: 66例急性发作的UC患者 治疗周期:10周 GMA 和 40-60mg强的松龙/日 观察初次缓解,GMA 治疗前,GMA 7次治疗后 10周时,用GMA疗法治疗激素无效 的UC患者的横结肠,益生菌治疗IBD的研究,猪毛首线虫用于UC治疗 一项开放性研究,Summers，Gastroenterology 2005;128:825-832,1117-1119,54名UC（基线时的疾病活性平均达8.7）,(P = 0.002),通过改变对抗原的免疫反应起作用,IBD治疗目标,改善,维持缓解,改变病程,维持粘膜愈合,缓解，激素撤除,获得粘膜愈合,控制症状、 维持缓解、 预防复发、 防治并发症,粘膜愈合MH：UC缓解的最重要标准,大量资料表明，粘膜愈合是UC治疗有效性的可靠指标，是UC长期预后关键性预测因子。,Ref:DHaens G. Sandborn WJ. Feagan BG, et al. Gastroenterology 2007, 132:763-786.,最新指南推荐：在今后所有的临床试验中将MH列入首要的治疗终点（primary endpoint),UC相关研究,Froslie(2007) MH能够降低手术率 第1年时获得MH的患者,到第5年时有2%(3/178)接受手术治疗 而第1年时未获得MH患者，到第5年时7%(13/176)接受手术 P=0.02,Froslie, K. F., Jahnsen, J., Moum, B. A. & Vatn, M. H. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology 133