甘桔冰梅片中药保护临床研究方案.doc

国药准字：Z20026258甘桔冰梅片中药保护临床研究方案以复方青果颗粒为对照评价甘桔冰梅片治疗急性喉炎（风热犯肺）安全性和有效性的随机、双盲双模拟、阳性对照、多中心临床试验申办单位：重庆华森制药有限公司临床试验负责单位： 成都中医药大学附属医院临床试验参加单位： 成都市第一人民医院重庆市中医院泸州医学院附属医院泸州医学院附属中医院川北医学院附属医院云南省中医院统计设计：重庆医科大学教研室方案设计起草：成都中医药大学附属医院张勤修主任医师 田理主任医师 丁红副主任医师 曾洁萍博士讨论：2011年8月13日 本方案经药品申请人、各试验单位专家共同讨论修改版本号：修订日期：审签：摘 要1甘桔冰梅片临床试验方案21 试验依据22 试验背景23 试验目的34 试验设计34.1 设计方法 34.2样本量 34.3随机 35病例选择 36治疗方案 77观测目的 98.疗效判定标准 99安全性评价标准1010临床试验步骤1011不良事件记录与报告1012数据管理与统计分析1213试验总结1414质量控制与质量保证1415伦理学要求和知情同意1516各方承担职责与论文发表规定1517临床试验任务分配1618预期进度1619试验场所和人员16主要参考文献18甘桔冰梅片中药保护临床试验方案摘 要题 目 以复方青果颗粒为对照评价甘桔冰梅片治疗急性喉炎（风热犯肺证）安全性和有效性的随机、双盲双模拟、阳性对照、多中心临床试验试验中心： 成都中医药大学附属医院成都市第一人民医院重庆市中医院泸州医学院附属医院泸州医学院附属中医院川北医学院附属医院云南省中医院试验目的 进一步验证甘桔冰梅片的安全性和有效性。试验设计 区组随机、双盲双模拟、阳性对照、多中心试验。受试人群 1.符合中医风热犯肺证辨证标准。2.符合西医急性喉炎诊断标准3.年龄：18-65岁4.声音嘶哑2天。5.知情同意，志愿受试，获得知情同意书过程应符合GCP规定。 凡符合上述五项标准者，即可纳入试验病例。样本量 480例。其中试验组360例、对照组120例。治疗方法 1实验组：甘桔冰梅片口服，每次2片，每日4次 复方青果颗粒模拟剂口服，每次1袋，每日3次 2.对照组：甘桔冰梅片模拟剂口服，每次2片，每日4次 复方青果颗粒口服，每次1袋，每日3次。疗 程 连续服用5天，停药后一天复查。疗效性指标 1主要疗效指标：声音嘶哑、咽喉不适症状的改善情况。2次要疗效指标：疾病疗效、中医症候疗效。安全性指标 三大常规，心电图，肝、肾功能统计分析 主要的分析变量是主要疗效指标的最终评价，同时进行FAS分析及PP分析。预期进度 试验开始后10个月完成病例入组甘桔冰梅片中药临床试验方案以复方青果颗粒为对照评价甘桔冰梅片治疗急性喉炎（风热犯肺证）安全性和有效性的随机、双盲双模拟、阳性对照、多中心临床试验甘桔冰梅片是重庆华森制药有限公司生产的中成药，于2002年获国家食品药品监督管理局生产批件（批准文号：Z20026258）。处方由桔梗、薄荷、射干、青果、乌梅、蝉蜕、甘草、冰片组成，具有清热开音之功效，用于风热犯肺证引起的失音声哑。甘桔冰梅片于2009年进入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2009版）耳鼻喉科用药乙类第897号。受重庆华森制药有限公司委托，现由成都中医药大学附属医院为负责单位，云南省中医院、成都市第一人民医院、重庆市中医院、泸州医学院附属医院、泸州医学院附属中医院、川北医学院附属医院为参加单位，进行甘桔冰梅片治疗急性喉炎（风热犯肺证）的中药保护临床试验，验证其临床疗效及安全性。1 试验依据1.1国家食品药品监督管理局生产批准文号：Z20026258。1.2药物临床试验质量管理规范（2003年）1.3中药新药临床研究技术要求。1.4中华人民共和国卫生部中药新药临床研究指导原则（第一组）（1993年）。1.5国家食品药品监督管理局中药新药临床研究指导原则（试行）（2002年）。2试验背景 2.1甘桔冰梅片是治疗风热犯肺证（急性喉炎）的中药。2002年获国家食品药品监督管理局生产批件（批准文号：Z20026258）。处方由桔梗、薄荷、射干、青果、乌梅、蝉蜕、甘草、冰片组成，具有清热开音之功效，用于风热犯肺证引起的失音声哑。 2.2甘桔冰梅片毒理试验结果急性毒性试验：一日灌胃小鼠甘桔冰梅片84.0g原生药/kg,，常规饲养14d，对小鼠无明显毒性反应，测得小鼠的最大耐受量为84.0g原生药/kg。长毒试验：灌胃甘桔冰梅片1个月及停药半个月，各剂量组对大鼠的摄食量、体重增长、血象、肝肾功无明显影响，对大鼠的大脑、小脑、脑干、心脏、肝脏、脾脏、肺脏等34个器官组织无明显的病理形态学损伤，提示甘桔冰梅片对大鼠蓄积性毒性较小，其安全剂量为25.0g/kg(相当临床人用日用量的156.3倍)2.3甘桔冰梅片主要药效学研究结果主要药效学试验结果表明，以2.5、5.0、10.0g/kg不同剂量甘桔冰梅片灌胃大鼠，能显著的抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀及慢性棉球肉芽肿的形成；以15g/kg甘桔冰梅片一次灌胃小鼠，对巴豆油诱发的小鼠耳水肿及腹腔毛细血管通透性的增高具有明显抑制作用；体外抑菌试验表明，在0.25lg/ml浓度下能抑制金葡菌，卡他奈瑟菌，甲、乙型溶血性链球菌的生长；以7.5、15.0g/kg/d连续给药5日，对小白鼠的特异性免疫功能及羊红细胞诱导的循环抗体水平均无明显的影响，但在2.5-10.0g/kg/d剂量范围下对二硝基氯苯诱发的迟发型超敏反应有较强的抑制作用。以上结果提示，甘桔冰梅片有明显的抗炎、抑菌、抑制迟发型超敏反应的功能。3 试验目的进一步验证甘桔冰梅片治疗急性喉炎（风热犯肺证）的安全性和有效性。4 试验设计4.1设计方法 采用多中心、分层区随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照的试验设计方法。整个试验将按本方法由国内6家医院协同完成。4.2样本量 临床试验按优效设计，参数设置如下：优效介值设为10%，a=0.05，b=0.1，即试验组与对照组的疾病疗效优效率率差95%的可信区间下限大于10%可认为试验组优于对照组。根据甘桔冰梅片IIa期临床试验结果和参考复方青果颗粒中保试验资料保守估计主要疗效指标为声音嘶哑和喉痛不适的改善率，试验组（根据甘桔冰梅片高剂量）约为85%，对照组（复方青果颗粒）约为75%，根据两个率比较的样本量计算公式（PASS软件计算），采用3:1设计， 需480例，结合法规和研究期间脱落情况计划病例如下：本阶段拟观察风热犯肺证（急性喉炎）病例480例（试验组360例，对照组120例）。4.3随机 随机方法：随机数字表由统计人员提供，利用SAS软件模拟产生。借助SAS统计分析系统对试验中心进行随机编号：中医药大学附属医院为01中心、成都市第一人民医院为02中心、重庆市中医院为03中心、泸州医学院附属医院04中心、泸州医学院附属中医院为05中心、川北医学院附属医院为06中心、云南省中医院为07中心。4.4对照药选择根据公认有效原则，选用复方青果颗粒作为对照药。5 病例选择5.1急性喉炎诊断标准参考2005版韩德民主编的全国高等学校医学规划教材耳鼻咽喉头颈外科的有关内容制定（2005年2月出版，高等教育出版社，第318页）。1） 病史：有感冒、过度用声或喉部受到不良刺激病史；2） 临床症状：患者出现声嘶、喉痛不适等；3） 检查：喉镜检查见喉粘膜、声带充血及水肿。同时具备以上3项即可诊断。5.2中医喉喑风热犯肺证诊断标准参考2007版王士贞主编的新世纪（第二版）全国高等中医药院校规划教材中医耳鼻咽喉科学的有关内容制定。（2007年1月出版，中国中医药出版社，第170页）。主症：声音嘶哑、喉痛不适次症：发热微恶寒、口渴、喉干痒而咳、头痛舌、脉象：舌边红，苔薄白或薄黄；脉浮数具备主症中的2项、次症中的2项结合舌脉象即可诊断。5.3中医症状分级评分标准（1）主症声音嘶哑 采用010分级法：0为发音正常，10为完全失声，13表示轻度声音嘶哑，46表示中度声音嘶哑，710表示重度声音嘶哑，由患者把声音嘶哑级别圈在相应的数字上。0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 正常 完全失声发音正常（0） 0分轻度声音嘶哑(13) 2分中度声音嘶哑(46) 4分重度声音嘶哑(710) 6分喉痛不适采用010分级法：0为正常，10为极度喉痛，13表示轻度喉痛不适，46表示中度喉痛不适，710表示重度喉痛不适，由患者把喉痛不适级别圈在相应的数字上。0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 正常 极度喉痛正常（0） 0分轻度喉痛不适(13) 2分中度喉痛(46) 4分重度喉痛(710) 6分（2）次症 发热微恶寒 无 0分 有 1分 口渴 无 0分 有 1分喉干痒而咳 无 0分 有 1分头痛 无 0分 有 1分（3）舌脉象：不计分。舌质红 （-）：舌质正常 （+）：舌质红 如表现为其他舌质，请如实记录。苔薄白或薄黄 （-）：舌苔正常 （+）：苔薄白或薄黄 如表现为其他舌苔，请如实记录。脉浮数 （-）：脉象正常 （+）：脉浮数 如表现为其他舌质，请如实记录。5.4体征评分标准 0分：喉粘膜及声带未见异常，声带闭合佳。 1分：喉粘膜及声带轻度充血，声带轻度关闭不全。 2分：喉粘膜及声带明显充血肿胀，声带关闭不全。5.5纳入病例标准 5.5.1 符合中医风热犯肺证辨证标准。 5.5.2符合西医急性喉炎诊断标准者。 5.5.3年龄：18-65岁。 5.5.4声音嘶哑2天。 5.5.5知情同意，志愿受试，获得知情同意书过程应符合GCP规定。 凡符合上述五项标准者，即可纳入试验病例。5.6排除病例标准 5.6.1 不符合中医风热犯肺证辨证标准。 5.6.2不符合西医急性喉炎诊断标准者。 5.6.3年龄大于65岁或小于18岁。 5.6.4声音嘶哑2天。 5.6.5体温38.5 5.6.6实验室检查WBC11109/L、N80%、ALT正常值的1.5倍、Cr正常值。 5.6.7过敏体质或已知对本试验药物成分过敏者。 5.6.8合并心、脑血管病、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。 5.6.9近3月内参加过其它临床试验者。5.7剔除病例标准 下述情况病例可剔除，剔除病例应在病例报告中说明原因，且其CRF表应保留备查。 5.7.1不符合纳入标准而被误纳入者。 5.7.2随机化后未使用过一次试验药物者。 5.7.3无任何试验记录者。 5.7.4试验期间使用了方案规定的禁止用药，且影响疗效判断的药物者。5.8退出及脱落标准 5.8.1患者出现严重不良事件，发生并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者。 5.8.2患者在用药过程中不愿意继续接受试验者。 5.8.3患者用药后疗效不好，根据医生判断应退出试验者作无效病例处理，并换用临床常规治疗。 5.8.4试验过程中，受试者依从性差（试验用药依从性小于80%或者大于120%），中途停药或换药、加药，或合并使用本方案非规定范围内联合用药，影响疗效或安全性判定者。 5.8.5受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而访，也属于脱落病例。应尽可能了解其退出的原因，并加以记录。如：自觉疗效不佳；对某些不良反应感到难以耐受；有事不能继续接受临床研究；经济因素；或未说明原因而失访等。 5.8.6对退出或脱落的病例，应保留其病例记录表，并以其最后一次的检测结果转为最终结果，对其疗效和不良反应进行全数据集分析。 5.8.7试验过程中，若虽用药时间未满整个疗程，但因病情痊愈而停药者，不作为脱落病例。 5.8.8试验过程中，若虽用药时间达到或超过3天但未满整个疗程，因疗效不佳而停药者，不作为脱落病例，疗效评判为无效。5.9中止试验标准 5.9.1试验中发生严重的安全性问题，应及时中止全部临床试验，查明原因后，再考虑是否恢复临床试验。 5.9.2试验中发现试验药物治疗效果太差，甚至无效，经研究确认不具备有临床价值者。 5.9.3试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；或设计较好的方案在实施中发生了重大偏差。 5.9.4申办者要求中止和药物监督管理部门因某种原因勒令中止试验。6治疗方案 6.1药品来源6.1.1实验组 试验组：甘桔冰梅片，由重庆华森制药有限公司提供，规格：0.2g/片。批号: ,有效期： ，室温保存。 复方青果颗粒模拟剂，由重庆华森制药有限公司提供，规格：10g/袋。批号: ,有效期： ，室温保存。6.1.2对照组 试验组：甘桔冰梅片模拟剂，由重庆华森制药有限公司提供，规格：0.2g/片。批号: ,有效期： ，室温保存。 复方青果颗粒，由四川科瑞制药有限公司提供，规格：10g/袋。批号: ,有效期： ，室温保存。所有试验用药物均须在符合GMP条件下生产并经药检检验合格。 6.2试验药品的准备 6.2.1根据试验病例随机分配表，对两组试验用药进行统一编号、包装，包装袋上标明药物编号、药品名称、用法用量、疗程、使用注意事项及“临床研究用药”字样。 6.2.2药品包装 用于每一位入选合格病例治疗用的药品为1个药盒，每盒内装有足够受试者全疗程（5+1天）的研究用药。 每个药盒品外包装上均贴有如下标签内容： 试验组包装标签：国药准字号：Z20026258 药物编号： 甘桔冰梅片中药保护临床研究用药（仅供临床研究用） 数 量：甘桔冰梅片48片，0.2g/片，复方青果颗粒18袋，10g/袋，供5+1天治疗用。 适 应 症：急性喉炎（风热犯肺证），症见声音嘶哑、喉痛不适、发热微恶寒、口渴、喉干痒而咳、头痛，舌边红苔薄白或薄黄，脉浮数。 用法用量：甘桔冰梅片口服，2片/次，4次/日 复方青果颗粒，1袋/次，3次/日 疗 程：连续用药5天。储藏条件：室温 生产批号： 使用期限： 研制单位：重庆华森制药有限公司 注意事项：剩余药品和包装务必交还医生6.3药品的随机编码 6.3.1处理编码的产生 采用分层区组随机化方法。分别按中心进行分层，选取合适段长。借助SAS统计软件PROCPLAN过程语句，给定种子数，产生480例受试者所接受处理（两组试验用药物）的随机安排（即随机编码表）。 6.3.2药品准备 首先，在申请人所准备的药物中（两组试验用药物）进行随机抽样，提供相应的药检报告。其次，申请人将药物按药品包装要求包装。 6.3.3包装后药品的分发 将分装好的试验用药盒按随机分层的中心编号，发往相应的各个试验中心。6.4药品分配与发放 6.4.1患者将按病种随机进入试验组和对照组。研究单位将提供给每位患者足够用5+1天的同一药物编号的研究药品，各临床研究单位确定专人管理试验用药的保存、发放、登记、回收。 6.4.2各研究单位按随机确定的各医院分配的药物编号筛选病人，合格者入选。药品管理员按每位受试者纳入观察时间先后顺序和药物编号发放药品，不得选择药品，该药物编号将整个试验过程中保持不变。发药时，药品管理员应及时填写“临床试验用药品发放记录表”。临床试验结束后，临床试验用药品发放记录表由各研究单位做为原始资料统一存档。6.5给药方案 试验组：甘桔冰梅片，每次2片，每日4次 复方青果颗粒模拟口服，每次1袋，每日3次。 对照组：甘桔冰梅片模拟剂口服，每次2片，每日4次 复方青果颗粒口服，每次1袋，每日3次6.6合并用药 6.6.1除规定用药外，试验期间禁止使用其它影响观察试验药物疗效的中药和西药。 6.6.2合并疾病所必须继续服用药物，或其他治疗必须在病例报告表中记录药名（或其它疗法名）、用量、使用次数和时间等，以便总结是加以分析和报告。6.7药品清点 在受试者每次复诊时，观察医师应如实记录受试者用药情况，判断受试者用药依从性，并决定该患者是否能继续参加试验，同时及时记录在研究病例报告表上。注：依从性=实际用药量/应该用药量100% 试验结束后，未痊愈患者按目前临床常规方法治疗。6.8药品保存与回收药品保存：研究用药由试验单位统一保存、管理（温度15-25），已发放的药品亦需在相同条件下保存。药品回收：由负责为受试者用药的专人将剩余药品交与药品管理员，一并与试验末用药品交于申请人，统一销毁。7观测项目 7.1安全性观测 7.1.1生命体征：如体温、呼吸、脉搏、血压等。 7.1.2血、尿、便常规检查。 7.1.3心电图、肝功能（ALT、AST、ALP、TBIL、-GT）肾功能（BUN、Gr） 7.1.4不良事件 7.2疗效性观测 7.2.1主要疗效指标： 7.2.1.1声音嘶哑症状的变化。 7.2.1.1喉痛不适症状的变化。 7.2.2次要疗效指标 7.2.2.1疾病疗效。 7.2.2.2中医证候疗效。7.3观测时点 7.3.1中医症状、舌脉象：用药前、用药结束后1天内各记录1次。 7.3.2喉镜检查：用药前、用药结束后1天内各检测并记录1次。 7.3.3安全性指标：用药前、用药结束后各记录1次，要求在用药前、用药结束后1天内进行检查。8疗效判定标准 8.1声音嘶哑疗效判定标准 痊愈：用药后声音嘶哑消失，声音嘶哑症状评分为0； 有效：用药后声音嘶哑有所减轻，声音嘶哑症状评分较用药前下降30%；无效：用药后声音嘶哑无明显减轻，声音嘶哑症状评分较用药前下降30%。 8.2喉痛不适疗效判定标准痊愈：用药后喉痛不适消失，喉痛不适症状评分为0； 有效：用药后喉痛不适有所减轻，喉痛不适症状评分较用药前下降30%；无效：用药后喉痛不适无明显减轻，喉痛不适症状评分较用药前下降30%。 8.3急性喉炎疗效判定标准 临床痊愈：临床症状及体征消失，中医证候总积分为0； 有效：临床症状及体征有所改善，中医证候总积分用药前下降30% 无效：临床症状及体征无明显改善，中医证候总积分用药前下降30% 8.4中医证候疗效判定标准 痊愈：用药后症状基本消失，中医证候总积分（含主症及次症，以下同。）较用药前下降95%。 有效：用药后症状有所改善，中医证候总积分较用药前下降30%，95%； 无效：用药后症状较治疗前无明显改善，中医证候总积分较用药前下降30%9安全性评价标准 9.1不良事件的发生率。 9.2严重不良事件的发生率。10临床试验步骤 10.1访视1：筛选期本次访视应完成如下内容：10.1.1获得病史10.1.2取得人口学资料10.1.3进行全面的体格检查，取得生命体征资料10.1.4喉镜检查情况10.1.5受试者签署知情同意书10.1.6进行实验室安全性检查 10.2访视2：入选期 本次访试完成如下内容： 10.2.1记录临床症状及体征情况 10.2.2确认符合入选标准 10.2.3审核入选排除标准 10.2.4填写病症基线情况 10.2.5记录合并用药和不良事件 10.2.6药品发放，并填写药品发放记录表 10.3访视3.：用药后（停药后1天内） 10.3.1记录治疗后临床症状及体征情况 10.3.2进行全面的体格检查，取得生命体征资料10.3.3喉镜检查情况 10.3.4取血进行实验室安全性检查 10.3.5记录合并用药和不良事件 10.3.6填药品回收记录表，清点受试者交还的未用药的研究药品11不良事件的记录与报告 11.1定义 11.1.1不良事件不良事件的术语涵盖了在临床研究观察期间受试者出现的并会影响受试者健康的任何证候、症状、综合征或疾病的出现或恶化。该术语也包括了实验室或其它诊断过程中发现的与临床相关的情况，如需要计划外诊治措施，或导致从试验中退出，或实验室检查项目超过过常值的20%判为异常。不良事件可能是：新的疾病；治疗状态症状或体征的恶化，或伴随疾病的恶化；对照药物的作用；与参加该试验无关；一个或多个因素的组合。所以，“不良事件”这术语并不意味着与试验药物的因果关系。11.1.2严重不良事件是在试验药物任何剂量下或在观察期间任何时候出现的以下不良事件，包括：导致死亡；即刻危及生命；需住院治疗或延长住院时间;伤残；导致先天畸形；有重要的医学意义（指那些不会立即危及生命或导致死亡或需住院的事件，但可能危害患者或需要采取措施来预防上述所定义的一种后果）：需要医学处理来防止永久性的损伤或损害。11.1.3药品不良反应在按规定剂量正常应用药品的过程中住院产生的有害而非所期望的、与药物应用有因果关系的反应。在种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应，也应视为药品不良反应。11.2 预期不良反应范围根据申请人提供的临床前期研究资料及本试验药药物组成，尚未发现有关甘桔冰梅片不良反应的记录。11.3 不良事件的记录试验期问如实填写不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的有效措施和转归。11.4严重程度判定 11.4.1轻度：轻度不适，受试者可以忍受，不影响继续用药，不需作特殊处理。 11.4.2中度：中度不适，需作列症处理，能够坚持用药。 11.4.3重度：重度不适，患者不能耐受，需停止试验。 11.5与药物因果关系判断不良反应事件和化验值异常与所试药物的关系按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关“五级”标准进行评价，前三者计为所试用药物的不良反应。肯定有关：符合用药后合理的时问顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后应反应消失，临床状态或其他原因不能解释该反应。很可能有关：符合用药后合理的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应明显改善：临床状态或其他原因不能解释该反应。可能有关：符合用药后合理的时间顺序，符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反有改善;但病人的临床状态或其他原因也能产生该反应。可能无关：不太符合用药后的时问顺序，不太符合所疑药物已知的反应类型，减量或停药后反应改善：临床状态或其他原因可能产生该反应，临床状态改善或其它原因去除后反应明显减轻肯定无关：不符合用药后合理的顺序，不符合所疑药物已知的反应类型，临床状态或其他原因解释该反应，临床试验或其他原因除去后反应消失。 11.6不良事件的处理 11.6.1报告方法：发生任何不良事件，如患者的主观不适及实验室检测异常，均需认真对待，仔细分析，立即采取措施保护受试者的安全。 11.6.2处理程序：发现不良反应时，观察医师可根据病情决定是否中止观察。出现严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要处理措施，保护受试者安全。所有不良事件都应当追踪调查，详细记录处理经过及结果，直到得到妥善解决或病情稳定，若化验异常者应追踪至恢复正常。追踪复诊方式可以根据不良反应的轻重选择住院、门诊、家访、电话、通讯等多种形式。 11.6.3严重不良事件的处理 11.6.3.1发生在试验过程中的任何严重不良反应事件，必须立即报告本单位或主要研究单位医学伦理委员会、申办单位，填写“严重不良事件报告表”。如为严重不良反应，还须在24小时内报告国家药品监督管理局。通知CRF表中所列单位电话、联系人。 11.6.3.2处理措施：当患者发生紧急情况时，研究单位的主要研究者与研究者须对出现的症状做及时、相应的处理，并将处理结果通知临床监查员，研究人员在病例报告表上详细记录所出现症状、日期、处理情况、结果并签字。 11.6.4随访末缓解的不良事件： 所有不良事件都应当追踪直到得到妥善解决或病情稳定。12数据管理与统计分析 12.1数据管理 12.1.1研究者根据受试者的研究病历，将数据及时、完整、正确、清晰的载入病例报告表。化验单及时粘贴于研究病历上。 12.1.2监查员监察试验的进行是否遵循试验方案，确认所有研究病历与病例报告表填写正确完整，并与原始资料一致。如有错误或遗漏，及时要求研究者改正，修改时需保持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注明日期。 12.1 3经过监查员检查后的病例报告表，由监查员核查签字后，及时送交临床试验数据管理员。对于完成的病例报告表在研究耆、监查员、数据管理员之间的传送应有专门的记录，收到时应有相应的签名，记录需妥善保存。 12.1.4数据管理员在数据录入前再次核查，发现问题及时通知监查员，要求研究者作出回答。他们之间的各种疑问及解答的交换应当采用疑问表形式，疑问表应保存备查。 12.1.5数据管理员在进行数据录入前，要了解观察表各项目的内容及编码情况，将编码工作过程记录于编码本保存。数据库命名应规范、易读、易查找，并保证其正确、安全和保密。 12.1.6数据录入员录入数据采用二次录入。录入过程发现问题或意外情况，应做妤登记并及时报告，以便迅速处理问题，数据录入结束后应抽查部分观察表格，了解录入质量，分析并处理存在的问题。 12.1.7数据管理员应与主要研究者一起，按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系拟订数据范围检查和逻辑检查内容，并编写相应的计算机程序，在输入前控制错误数据输入，找出错误原因加以改正，所有错误内容及修改结果应有记录并妥善保存。 12.1.8病例报告表在按要求完成数据录入和核查后，按编号的顺序归档保存，并填有检索记录等以备查考。电子数据文件包括数据库、检查程序、分析程序、分析结果、编码本和说明文件等，应分类保存，并有多个备份保存于不同磁盘或记录介质上，妥善保存，防止损坏。所有原始档案应按药物临床试验质量管理规范的规定期限保存。 病例报告表及病历的审核：每一受试者观察疗程结束后3个工作日内主要研究者审核、签名。 当所有病例报告表经双份输入并核对无误后，由数据管理员写出数据库检查报告。其内容包括试验完成情况（含脱落受试者清单）、入选排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等。 12.2统计分析 12.2.1全分析集分析：对所有经随机化分组，并至少用过一次试验用药物且有至少一次用药后记录的全部病例，将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结果转到试验最终结果，对疾病疗效和不良事件发生率进行意向性分析。 12.2.2符合方案数据分析：所有符合试验方案、依从性好、试验期间未使用禁用药品、完成CRF规定填写内容的病例，或使用试验用药数量在80%120%者，对其疗效进行统计分析。 12.2.3安全性分析人群：所有经随机化分组，至少用药一次研究药品、且具有用药后安全性评价数据的病例，构成本研究的安全性分析人群。 12 3统计分析计划 所有统计分析将采用SAS 9.1.3统计分析软件编程计算。所有的统计学检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义，可信区间采用95%的可信度。 基线数据安全分析集进行分析，所有疗效指标均按全分析集和符合方案集进行分析；安全性分析采用安全性分析集。 不同治疗组各次就诊的计量资料将采用均数标准差或中位数（最小值，最大值）进行统计描述。与筛选期基础值进行比较，采用配对t检验比较组内前后差异。两组治疗前后的变化采用t检验或秩和检验进行比较。不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数（构成比）进行统计描述，两组治疗前后的变化用x2榆验精确概率法或非参数检验。 12.3.1脱落分析：主要采用描述性分折，必要时对两组总脱落率和由于不良事件而脱落的比较将采用x2检验或计算Fisher精确概率。 12.3.2基础值的均衡性分析：采用t检验或x2检验来比较人口学资料和其它基础值指标，以铂衡量两组均衡性如何。 12.3.3有效性分析，对主要指标病原菌有效率分别采用考虑和不考虑中心分层的CMH- x2检验进行比较，并汁算组间差值的95%可信区间；对次要指标正宫胶囊和安慰剂组中医证候的疗效采用x2检验进行比较，并计算组间差值的95%可信区间。 12.3.4安全性分析：以描述性统计分析为主，列表描述本次试验所发生的不良事件，必要时采用Fisher确切概率法比较两组不良事件的发生率。实验室检验结果描述试验前正常但治疗后异常的情况以及发生异常改变时与试验药物的关系。13试验总结 13.1病例报告表验收和研究病历保存 13.1.1研究病历和病例报告表在试验期间由研究者填写。该病例试验结束后，研究者应将填写完毕的研究病历和病例报告表交本单位研究负责人验收、保存。 13.1.2全部病例报告表原件（包括剔除、脱落病例报告表）经监查员和各单位研究负责人按本方案第十项“数据管理”的要求，检查病历和病例报告表的填写，审核签字、基地办公室盖章后，连同“知情同意书”、“试验药品发放登记表”交负责单位。负责单位负责安排数据录入、统计，主要研究者撰写临床试验总结报告，资料存档。试验研究病历由各医院病历室或基地档案室保存。 13.2总结与小结 负责单位负责建立临床资料数据库，统一进行数据处理，由统计分析人员对各参研单位 资料分别进行统计和综合全部资料进行统计。各参研单位资料的统计结果和小结格式交由各参研单位确认并作为撰写“临床试验小结表”的依据，完成后的小结表盖章后交负责单位1份存档和申请人若干份。负责单位负责完成“临床试验总结报告”，盖章后交申请人若干份。14质量控制与质量保证 14 1质量控制 14.1.1实验室的质控措施 14.1.1各参加临床试验医院实验室建立统一实验检测指标、标准操作规程和质量控制程序。 14.1.3特殊检查项目必须由专人负责检测。 14.1.4参加临床试验的研究者必须具有临床试验的专业特长、资格和能力，经过资格审查后确定，人员要求相对固定。 14.1.5临床试验开始前培训：通过临床试验前培训使研究人员对于临床试验方案及其各指标具体内涵有充分的理解和认识。对于自觉症状的描述应当客观，切勿诱导或提示；对于所规定的客观指标，应当按方案规定的时点和方法进行检查。应注意观察不良反应或未预料到的毒副作用，井追踪观察。 14.1.6保证受试者依从性的措施：研究者应耐心向患者做好解释工作，使其充分理解，配合试验。 14.1.6.1住院病人：每次用药由护士给药到位，保证按时使用。 14.1.6.2门珍病人14.1.6.2.1要对受试者讲清用药方法和要求，让其严格按医嘱用药。 14.1.6.2.2采用药物计数法，监控受试者依从性。14.1.6.2.3医生必须要求患者将正在使用的所有药物在复诊时带来，检查患者的合并用药，并在病例报告表上记录。目的是为了严格控制可变因素，保证研究结果的可靠性。14.1 6.2.4对于疗效较差的和不能按时用药的患者，尤其要加强复诊。14.1.7告知患者试验药品可能出现的不良反应，以及一旦发生不良反应立即电话通知医生或到医院就诊。14.2质量保证14.2.1建立多中心试验协调委员会：负责单位为多中心试验协调委员会总负责，各参研单位的研究负责人和申请人为协调委员会成员。协调委员会负责整个试验的实施，研究解决试验有关问题。申请人负责与国家药品监督管理局保持联系。14.2.2由申请人任命监查员，保证临床试验中受试者的权益得到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案、药物临床试验质量管理规范和有关法规。15伦理学要求和知情同意15 l伦理学审核本临床观察必须遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究法规，临床试验开始前制定试验方案，本方案由研究者与申请人共同商定并签字。由研究负责单位医院伦理委员会审议试验方案，并签发批准同意文什后，方可实施该试验方案。若本方案在临床试验实际执行过程中出现问题，需要对本方案进行修订，请向申请人提出，经多中心协调委员会协商讨论，由负责单位对方案作必要的修订，以书面形式提交申请人和各参研单位签字认可，再次报请伦理委员会批准后实施。如发现涉及试验用药品的重要新资料，则必须将知情同意书作书面修改并送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。15 2受试者知情同意受试者临床试验开始前，研究者必须向受试者提供有关临床试验的详细情况，包括试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其它治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表示同意，并签署“知情同意书”后方能开始临床试验。每一例病人都要留下详细的联系地址、电话等资料，同时医生要将自己的联系电话留给病人，以便病人在出现病情变化时能够随时找到医生，这也有利于医生随时了解病情变化，提醒患者及时复诊，避免失访。知情同意书应作为临床观察的原始资料之，保存备查。为保护受试者隐私，病例报告表中不应出现受试者的姓名。研究者应按受试者的代码确认其身份并记录。16.各方承担职责与论文发表规定16.1申请人、研究者、研究负贵单位、参加研究单位均须切实按照药物临床试验质量管理规范及本方案的规定，承担相应的职责。 16.2论文发表规定：试验结束后，负责单位有权以论文形式发表本临床试验总结报告，各研究单位的研究者享有论文署名权。17临床试验任务分配本研究临床试验将在7家医院同期进行。共观察病例480例，其中试验组360例，对照组120例。借助SAS统计分析系统对试验中心进行随机编号：成都中医药大学附属医院（中心号：01，药物编号： ）、成都市第一人民医院（中心号：02，药物编号：一）、重庆市中医院（中心号：03，药物编号：一）、泸州医学院附属医院（中心号：04，药物编号：一）、泸州医学院附属中医医院（中心号：05，药物编号：一）、川北医学院附属医院（中心号：06，药物编号：一）、云南省中医院（中心号：07，药物编号：一）。各医院临床试验病例分配见表1：表1甘桔冰梅片临床试验病例分配表试验单位总例数试验组对照组成都中医药大学附属医院成都市第一人民医院重庆市中医院泸州医学院附属医院泸州医学院附属中医医院川北医学院附属医院云南省中医院合计18预期进度18.1试验开始时间：本方案经伦理委员会批准后正式实施。拟于试验药品、研究资料及研究经费到位之日起开始临床试验。18.2临床中期协调会：根据试验进度及完成情观确定。18.3临床试验完成时间：拟定于试验开始后10月完成病例入组。18.4临床试验资料收集、统计及总结时间：试验完成，且临床试验数据锁定后1个月内完成试验总结。19试验场