课件：多发性骨髓瘤治疗的患者管理.ppt

多发性骨髓瘤治疗的患者管理,治疗方案的选择,根据收益、风险情况进行治疗药物选择、患者的监测、预防不良反应的措施 根据不同患者并存疾病考虑获益性选择 年龄 骨病 肾功能 其他容易导致AE的因素（如糖尿病）,关于药物不良反应的管理 提高治疗耐受性的策略 关于足程治疗的管理,目录,MM常用药物及不良反应,多发性骨髓瘤现状与进展(2010). 人民军医出版社M. 2010,与新药相关的不良反应,AEs = Adverse events; MM = Multiple myeloma. 1. Richardson PG, et al. Oncologist. 2007;12:664-684.,与新药相关的PN处理,Delforge M, et al. Lancet Oncol. 2010; 11:1086:1095 RichardsonP, et al. Leukemia 2011, 23 Dec Epub ahead of print,硼替佐米引起PN的特征,5个疗程之后，PN无显著增加,J Peripher Nerv Syst.2008;13:27-46.,沙利度胺引起的PN,用药6个月后，PN风险增加； 一项试验入组了75例RRMM患者： 6个月时，PN发生率38% 12个月时，PN发生率73%,Mileshkin L, et al. J Clin Oncol. 2006;20;24(27):4507-4514,周围神经病变的定义,*National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0, Dec. 2003,PN处理-1,对患者进行密切监测 定期评估 -每次用药前 -治疗期间 用特异性的问题积极询问患者相关的症状 患者很少自己表述不适症状这些症状很难描述 在难以确定外周神经病等级时选择高一级别,多发性骨髓瘤理论与实践(2011). 上海科学技术出版社M. 2011,PN处理-2,用神经毒性评估工具对患者PN情况进行监测 调查问卷提高了患者对PN症状的知晓率并且为追踪其变化提供了模板,Colson K, et al. Cancer Nurs. 2008;31:239-249.,12,PN处理-3, 延长给药间隔或调整给药剂量,VELCADE （bortezomib） for injection investigators Brochure Edition 15,一般患者的风险因素 高血粘度 存在静脉血栓栓塞的既往史或家族史 其他风险因素 肥胖（BMI30） 合并症：心脏病；慢性肾脏病；糖尿病；急性感染 长期卧床 骨髓瘤治疗相关的风险因素 阿霉素 大剂量地塞米松（480mg） 联合化疗 其他治疗相关风险因素 红细胞刺激因子 激素替代治疗,应用Thalidomide和Lenalidomide的MM患者 静脉血栓栓塞风险评估,BMI = Body mass index; MM = Multiple myeloma; VTE = Venous thromboembolism. Palumbo A, et al. Leukemia. 2008;22:414-423.,免疫调节剂相关的静脉血栓栓塞风险管理方法,DVT = Deep vein thrombosis; IMiD = Immunomodulatory drug. a Lower rate of thromboembolic events in patients receiving low- vs high-dose dexamethasone (E4A03 trial). 1. Knight R, et al. N Engl J Med. 2006;354:2079-2080; 2. Zonder JA, et al. Blood. 2006;108:403; 3. Rajkumar SV, et al. ASCO 2006; Abstract 7517; 4. Rajkumar SV, et al. ASH 2007; Abstract 74.,血栓栓塞并发症的处理,对应用IMID患者血栓并发症的预防：ASCO指南及专家推荐1-4 VTE风险因素1级给予阿司匹林 VTE风险因素2级给予低分子肝素 联用大剂量地塞米松或阿霉素的患者给予低分子肝素 全量的华法林：可作为低分子肝素的替代，但目前数据有限 随机研究:在接受Thalidomide治疗患者中这3种预防性用药的血栓事件发生率无明显差异5 低分子肝素和阿司匹林预防用药减少了Lenalidomide发生血栓事件的风险6,1. Palumbo A, et al. Leukemia. 2008;22:414423; 2. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2007;25:54905505; 3. /guidelines; 4. Palumbo A, et al. Ann Hematol. 2010;89:803-811; 5. Cavo M, et al. ASH 2008; Abstract 3017; 6. Cavallo F, et al. ASH 2010; Abstract 1092.,骨髓抑制-血小板减少：剂量调整方法,Lenalidomide1 血小板3万：停止治疗 血小板恢复至3万以上：起始剂量15mg/d 下一次血小板下降至3万以下停止治疗, 再次开始剂量较前次剂量减少5mg直至血小板恢复至3万以上 Bortezomib2-4 短暂性的血小板减少 1-3级：全量使用，必要时血小板输注 3-4级：暂时停用直至恢复，重新使用时减量25%,1. Revlimid package insert. Summit, NJ: Celgene Corporation; 2010; 2. Velcade package insert. Cambridge, MA; Millennium Pharmaceuticals, Inc.; 2011; 3. Colson K, et al. Clin J Oncol Nurs. 2004;8:473-480; 4. Lonial S, et al. Blood. 2005;106:3777- 3784.,*Total includes the number of patients with at least one SPM. Patients who experienced more than one SPM (eg, 2 types of SPM) or more than one episode of SPM are counted once in each SPM category and once in the total.,来那度胺治疗初治MM患者继发肿瘤（SPM）的发生,双磷酸盐治疗所致下颌骨坏死,内科及口腔科的协作 非手术治疗以避免对颌骨进一步损伤 尽量小的清创手术 局部保护措施（保护暴露的骨和组织） 抗生素治疗 停止高活性双膦酸盐治疗（权衡受益和风险后决定） 不建议高压吸氧 不建议活检（除非怀疑肿瘤转移）,Journal of Oncology Practice Jan. 2006, ASCO Publication,其他主要不良反应事件,胃肠道反应（腹泻等） 肿瘤溶解综合征（TLS） 带状疱疹（正在接受硼替佐米联用或不联用糖皮质激素治疗的MM患者 ，可以考虑预防性应用抗病毒药物以减少带状疱疹发生）,关于药物不良反应的管理 提高治疗耐受性的策略 关于足程治疗的管理,目录,提高治疗耐受性的策略,调整用药方法 - 调整用药频率 - 调整用药剂量 改变给药途径,硼替佐米灵活的给药方法和给药剂量,VMP 期相关临床研究汇总,30 weeks,4 x 6 week cycles (4 x 42 d) Bortezomib: d 1,4,8,11,22,25,29,32 in each cycle; twice-weekly,5 x 6 week cycles (5 x 42 d) Bortezomib: d 1,8,22,29 in each cycle once-weekly,24 weeks,VMP,VISTA1-3,1.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906-17. 2.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906;Suppl.App. 3.Mateos et al. J Clin Onco.2010;28:2259-66.,4.Palumbo et al.J Clin Oncol 2010;28:5101-9. 5.bringhen S et al. Blood 2010;116:4745-53. 6.mateos et al.Lcncet Oncol.2010;11:934-41.,硼替佐米一周一次的累积给药量与一周两次相同,* Estimated with average patient 1.7 m2,1.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906-17. 2.San Miguel et al. NEJM 2008;359:906;Suppl.App. 3.Mateos et al. J Clin Onco.2010;28:2259-66.,4.Palumbo et al.J Clin Oncol 2010;28:5101-9. 5.bringhen S et al. Blood 2010;116:4745-53. 6.mateos et al.Lcncet Oncol.2010;11:934-41.,硼替佐米一周一次疗效相当但耐受性改善,1. San Miguel et al. NEJM 2008; 359: 906-917 2. San Miguel et al. NEJM 2008; 359: 906; Suppl. App. 3. Mateos et al. J Clin Oncol 2010; 28: 2259-2266 4. Palumbo et al. J Clin Oncol 2010; 28: 5101-5109,5. Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753 6. Mateos et al. Lancet Oncol 2010; 11: 934-941 7. Mateos et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S81 (Abstract P-175); poster presentation at IMW 2011,Discontinuations due to SAEs,*3% discontinued VMP; 11% selectively discontinued bortezomib due to PN,血研所使用万珂一周一次的临床经验,54例患者随机分为两组：1.3 mg/m2 (n=26) 或1.0 mg/m2 (n=28) 2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞米松治疗。中位既往3线治疗失败（48% 接受过SCT）。21天为1个疗程。第 1、4、8 和 11 天给药，休息10天，最多应用 8 疗程 总缓解率由独立评估委员会判定，采用Blad等制定的 EBMT判定标准,期: CREST试验,试验设计,疗效对比,1.3mg/m2组的疗效明显优于1.0mg/m2组,Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. Jagannath ASH 2007, abstract # 2717,28,两个剂量组的安全性对比,Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172.,期: CREST试验,29,基于硼替佐米为基础的治疗方案 硼替佐米灵活给药：小结,对于高龄或严重合并症不适合做移植的初治患者，一周一次（1.3 mg/m2）的给药方法，在不影响疗效的前提下，提高了患者治疗耐受性。 一周一次（1.3 mg/m2）的方法提高了患者的治疗疗程数，使患者用药总量达到VISTA研究的总量 对于复发难治的MM患者，推荐初始给药方法为一周两次（1.3 mg/m2），若患者无法耐受，可调整给药方法为一周一次（1.3 mg/m2），同时延长疗程，保证给药总量。,期前瞻性的随机国际研究（MMY-3021） 在复发的多发性骨髓瘤患者中比较硼替佐米皮下和静脉给药方式的疗效和安全性 Philippe Moreau,1 Halyna Pylypenko,2 Sebastian Grosicki,3 Evgeniy Karamanesht,4 Xavier Leleu,5 Maria Grishunina,6 Grigoriy Rekhtman,7 Zvenyslava Masliak,8 Tadeusz Robak,9 Anna Shubina,10 Jean-Paul Fermand,11 Martin Kropff,12 James Cavet,13 Dixie-Lee Esseltine,14 Huaibao Feng,15 Donna Skee,15 Helgi van de Velde,16 William Deraedt,16 Jean-Luc Harousseau17,1University,Hospital, Nantes, France; 2Cherkassy Regional Oncology Dispensary, Cherkassy, Ukraine;,3Oddzial Hematologiczny ZSM, Chorzow, Poland; 4Kiev BMT Center, Kiev, Ukraine; 5Hopital Huriez, CHRU, Lille, France; 6Nizhniy Novgorod Region Clinical Hospital, Nizhniy Novgorod, Russia; 7Khmelnitskiy Regional Hospital, Khmelnitskiy, Ukraine; 8SI Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine UAMS, Lviv, Ukraine; 9Medical University of Lodz, Lodz, Poland; 10S.P. Botkin Moscow City Clinical Hospital, Moscow, Russia; 11Hopital Saint-Louis, Paris, France; 12University of Mnster, Mnster, Germany; 13The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, UK; 14Millennium Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA, USA; 15Johnson 17Centre Ren Gauducheau, Nantes/St Herblain, France Moreau et al. Lancet Oncol 2011,MMY-3021研究结果：反应率,静脉 (n=73)*,皮下 (n=145)*,首要研究终点: 4疗程后反应率 (单独使用硼替佐米),ORR CR nCR VGPR,42% 8% 14% 16%,42% 6% 12% 17%,8个疗程后的反应率 (硼替佐米+/- 地塞米松),ORR CR nCR VGPR,52% 12% 22% 25%,52% 10% 20% 25%,硼替佐米静脉和皮下给药方案得到了类似的疗效,Moreau et al. Lancet Oncol 2011 Epub ahead of print,*n=4 not evaluable for response, n=3 in SC group, n=1 in IV group,MMY-3021研究结果：反应时间、缓解时间、PFS,静脉,皮下,p,中位反应时间(月)* 达到最大疗效时间(月)* 中位缓解时间(月),1.4 1.5 8.7,1.4 1.6 9.7,TTP至疾病进展时间 (月) PFS无病生存期 (月) 1年生存率(%),9.4 8.0 76.7,10.4 10.2 72.6,0.387 0.295 0.504,硼替佐米静脉和皮下给药方案得到了类似的疗效,Moreau P, et al. Lancet Oncol. 2011 Epub ahead of print,*反应患者,MMY-3021研究: 不良反应,静脉 (n=74),皮下 (n=147),不良反应 %,99,95,AEs, 3级, %,70,57,治疗相关的AE, 3级, %,55,39,因AEs导致的硼替佐米减量, %,43,31,因AEs导致的停药, %,27,22,Moreau et al. Lancet Oncol 2011 Epub ahead of print,静脉 (n=74),皮下 (n=147),P*,PN事件, %,53,38,0.044,2级, % 3级, %,41 16,24 6,0.012 0.026,出现PN的时间, 月,4.4,NE,首次出现PN的累积剂量, mg/m2,25.1,41.0,PN风险因素, %,PN基线1级 基础糖尿病 之前接受过损伤神经 的药物治疗,28 11 85,23 13 86,*P-values based on 2-sided Fishers exact test,皮下给药中各级周围神经病变，2级，3级PN事件都显著降低,Moreau et al. Lancet Oncol 2011 Epub ahead of print,MMY-3021研究: 不良反应,血研所关于万珂皮下给药的体会,关于药物不良反应的管理 提高治疗耐受性的策略 关于足程治疗的管理,目录,使用以硼替佐米为基础方案的疗程数？,缓解的深度与长期疗效密切相关,MR：微小缓解；PR：部分缓解；VGPR：非常好的部分缓解；nCR：接近完全缓解；CR：完全缓解；sCR：严格意义的完全缓解；Molecular/Flow CR: 分子学上的完全缓解,Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53. Harousseau et al. Blood 2009; 114(15): 3139-46 Chanan-Khan et al. J Clin Oncol 2010; 28(15): 2612-24,初始治疗,疾病进展,时间,VISTA：硼替佐米足程治疗（24周）能使更多患者获得最大疗效,84%,N=682,建议VMP方案治疗初治非移植MM患者，至少24周 VMP方案足程治疗，使更多的初治非移植MM患者获得CR,84%的显效患者在24周内达到最大疗效,102例获得CR的患者中，28%是在24周后