课件：抗慢性心功能不全药 (2).ppt

,第二十章 抗慢性心功能不全药 河北联合大学 张慧珠,目的要求,1. 了解慢性心功能不全时心脏的病理生理改变及神经内分泌等变化. 2. 治疗CHF药物的分类 3. 掌握强心苷的药理作用及其机制，临床应用、不良反应及防治； 4. 掌握ACEI及AT1拮抗药治疗CHF的作用机理及防治作用 5. 了解利尿药、血管扩张药、受体阻断药的抗CHF的药理作用,定义： 多种病因所致的心脏泵血功能降低，不能有效的将静脉回流的血液充分排出，以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。 也称为充血性心力衰竭。,慢性心功能不全 (chronic cardiac insufficiency),主要病理生理基础,心排血量不足,心脏收缩性,收缩时的张力,收缩 速度,心脏负荷,前负荷,后负荷,心肌收缩性降低：不同原因引起的心肌病变，如急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病、 心肌肥厚等。 后负荷：心脏收缩时所克服的排血阻抗。 后负荷增加：主动脉瓣狭窄、肺动脉瓣狭 窄、高血压病、肺动脉高压。 前负荷：心室舒张时所承受的容量负荷。 前负荷增加：主动脉瓣或二尖瓣关闭不全所致的血液反流及全身性血容量增多。,肾素-血管紧张素系统,肾素（Renin）: 血容量降低或受体激动时由肾脏分泌。 血管紧张素II(AngiotensinII): 引起血管收缩、心肌肥厚、心脏重构。 醛固酮：减少尿量，增加血容量。,心脏的代偿机制,在CHF早期，机体通过一系列的代偿机制使心肌收缩性增高，心率加快，和心肌肥大等使心输出量恢复正常，维持组织代谢需要，即心功能的代偿期。 但心脏的代偿功能是有限的，当心输出量的减少超过代偿的限度时，即为失代偿期，可表现出一系列的临床症状。,心功能不全者 心肌收缩力、心输出量 交感神经，迷走神经 心率，心肌收缩力，外周阻力（代偿） 舒张期，心肌肥大，后负荷 （失代偿） 心输出量,交感神经系统,心衰的表现,心肌收缩力 心输出量 心内残余血量 肾血流量 回心血量 醛固酮 静脉压 水钠潴留血容量 左心淤血 右心淤血 肺循环淤血 体循环淤血,临床症状,左心室负荷,左心衰竭、心室输出量,左心淤血、回心血量,肺循环淤血,呼吸困难、 咳嗽、肺水肿,高血压、 二尖瓣关闭不全,右心室负荷,右心衰竭、心室输出量,右心淤血、回心血量,体循环淤血,下肢水肿、内脏淤血肿大、腹腔积液等,肺动脉高压,慢性心功能不全药物治疗,增强心肌收缩力,（降低前、后负荷）,非强心苷类正性肌力,强心苷,减负荷药,肾素-血管紧张 素系统抑制药,利尿药,血管舒张药,1受体激动剂,作用于受体的药物,受体阻断药,一、强心苷类药物,紫花洋地黄,毛花洋地黄,甾核,不饱和内酯环,三分子洋地黄毒糖 (苷元的作用强度和时间）,苷元 (正性肌力),C3 、C14、C17具构型。否则苷元失去强心作用。,化学结构,构效关系,1. 苷元：是强心苷作用的关键部位 C3位羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效 C14位羟基（强心必需) C17位不饱和内酯环（打开，被饱和失效） 甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多，极性高）：毒毛花苷-K（4个“OH”）：速效、短效；洋地黄毒苷（1个“OH”）：慢效、长效。 2. 糖：数目：作用加强；稀有糖：维持久。,1、强心苷口服吸收后可形成肝肠循环。 2、洋地黄毒苷在肝中代谢，肝药酶诱导剂可促进其代谢。 3、主要经肾排泄，老年人及肾功不全者易致中毒。,【体内过程】,分类 长效 中效 短效 药物 洋地黄毒苷 地高辛 毒毛K PO吸收率% 90-100 50-90 3-30 蛋白结合率% 97 25 少 肝肠循环% 26 7 少 消除方式 肝代谢 肾排泄 肾排泄 t1/2 5-7d 33-36h 21h,常用强心苷体内过程比较,药理作用,治疗量下，直接作用于心肌，加强心肌收缩性，加快心肌收缩速率，对正常心脏和已衰心脏都有效。 心肌收缩力加强增加每搏输出量 心肌缩短速率提高心动周期的收缩期缩短、舒张期延长，有利于静脉回流和增加每搏输出量。,1、正性肌力作用,增加心功能不全患者的心输出量，而不增加正常人的心输出量。 原因：,心功能不全者 心肌收缩力、心输出量 交感神经张力 外周阻力 心输出量,正常人 收缩血管 提高外周阻力 限制心输出 量的增加,作用机制 与增加心肌细胞内Ca2+含量有关。,作用机制 与增加心肌细胞内Ca2+含量有关。,增敏压力感受器,增强窦房结对乙酰 胆碱的敏感性,2、负性频率作用,心功能不全 心肌收缩力、心输出量 交感神经张力 迷走神经活性 心率 心输出量,强心苷,强心苷减慢心率是其治疗心功能不全的又一药效基础。 心率减慢可延长舒张期，增加静脉回流，有利于提高心输出量，也使心脏获得更多的冠脉供血。,3、对心肌电生理特性的影响,治疗量反射性增强迷走神经活性，促进K+ 外流，降低自律性，抑制Ca2+内流，减慢传导，缩短有效不应期。 窦房结：降低自律性。 房室结：减慢房室传导速度，被阿托品阻断；ERP延长。 心房肌：降低自律性，有效不应期缩短（是治疗房扑转为房产的机制）。,中毒量 浦肯野纤维：抑制Na-K-ATP酶，细胞内失钾，减少最大舒张电位负值，升高自律性，并使慢钙通道激活，触发迟后除极，导致自律性升高。是强心苷引起室早、室性心率失常的原因。 房室结：抑制Na-K-ATP酶, 细胞内失钾，减少最大舒张电位负值，减慢房室结传导，此作用不被阿托品阻断。,强心苷对心肌电生理的作用,4、对心电图的影响,T波低平 甚至倒置 S-T段下降 呈鱼钩状 动作电位2相缩短 P-R间期延长 房室传导减慢 Q-T间期缩短 ERP和APD缩短 P-P间期延长 窦性心率减慢,5、其他,治疗量:直接抑制交感神经活性，降低NA水平； 增强迷走神经活性，间接降低交感神 经张力。 中毒量:通过中枢和外周作用升高交感神经活 性引起中枢兴奋。,对神经系统的影响,降低肾素水平，减少血管紧张素II的分泌，降低外周血管阻力和醛固酮分泌，降低心脏负荷。 收缩血管，使外周阻力增加，但对心衰患者，使外阻力不变或减少。 对心衰患者有利尿作用，主要是由于增加心输出量。还能抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，抑制Na+重吸收，排钠利尿。,对心瓣膜病、先天性心脏病、动脉硬化及高血压引起的CHF效果良好。 对伴有房颤及心室率过快者疗效最好。 继发于甲亢，严重贫血，VB1缺乏等疾病的CHF效果较差。 继发于肺源性心脏病,严重心肌损伤或活动性心肌炎疗效不佳。,临床应用 1、慢性心功能不全（CHF）,伴有机械性阻塞的CHF(缩窄性心包炎,严重二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。 2、某些心律失常 心房纤颤：心房肌发生细微而不规则的纤维性颤动。400-600次/分 心房扑动：快速而规则的心房异位节律，250-430次/分,房扑,房颤： 心房过多冲动传导至心室,心室率过快,泵血功能,强心苷,迷走兴奋,房室结传导,心室率过快,泵血功能,强心苷,心房ERP,扑动变颤动,房扑： 心房扑动更易传导至心室,阵发性室上性心动过速：增强迷走神经兴奋性，降低心房自律细胞的自律性，中止室上性心动过速。 对室性心动过速不宜用强心苷，因可引起心室纤颤。,不良反应,治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60%。 1.胃肠道反应 较常见，较早出现，腹泻，恶心，呕吐，剧烈呕吐可因失钾而促进中毒。 2.中枢神经系统反应 眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等；视觉异常(黄视、绿视、视物模糊等）为中毒先兆，与强心苷在视网膜分布较多有关。,3.心脏毒性反应：（最严重毒性反应） 快速性心律失常：室性早搏及房性、房室结性或室性心动过速，甚至室颤。室性心动过速为停药指征之一。 房室传导阻滞 窦性心动过缓：降低窦房结自律性所致，心率降至60次/分以下，作为停药指征之一。,注意诱发因素低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧等。 警惕中毒先兆：室性早搏、窦性心律过缓（低于60次/分）及视觉异常等。 快速型心律失常及时补钾 重症快速型心律失常苯妥英钠救治 严重室性心动过速和室颤利多卡因 缓慢型心律失常阿托品,中毒防治,给药方法,1、全效量后再用维持量为强心苷经典的给药方法，此法显效快，但易致强心苷中毒，临床已少用。 2、每日维持量法 对病情不急CHF，目前倾向小剂量维持疗法，可减少中毒发生率。 如地高辛每日0.25（0.125-0.375），6-7日达稳定有效的血药浓度。,奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗药等能使地高辛血药浓度提高，合用时应减量。 拟肾上腺素药可提高心肌自律性，使心肌对强心苷的敏感性增高，而导致强心苷中毒。 排钾利尿药可致低血钾而加重强心苷中毒。,【药物相互作用】,氨力农 心肌收缩力：增加心输出量； 舒张血管：增加冠脉流量和肾血流量，降低右心房压和外周阻力。 主要用于治疗严重及对强心苷和利尿药不敏感的心功能不全。 不良反应发生率很高，如心律失常、低血压、胃肠道反应等。,二、非强心苷类正性肌力药,非强心苷类正性肌力药作用机制,氨力农、米力农,磷酸二酯酶,cAMP,激活蛋白激酶(PKA),磷酸化相应蛋白,发挥正性肌力,5-AMP,三、作用于受体的药物 受体激动剂多巴酚丁胺(dobutamine),激动心脏的1受体：增强心肌收缩性和心脏指数，增加心输出量，但影响心率不明显。 对血管2受体也有一定激动作用，能降低外周阻力，减轻心脏后负荷。 可用于对强心苷反应不佳的心功能不全患者。 剂量大可引起血压升高，心率加快，有可能因增加心肌耗氧量而诱发心绞痛和心律失常。,受体阻断药-卡维地洛、拉贝洛尔,使受体上调，增加心肌对激动剂的敏感性； 降低RAS的活性，使血管扩张，减轻水钠潴留，降低前后负荷。 减慢心率，延长心室充盈时间，改善心肌供氧。 限用于常规治疗无效或合并高血压、心律失常、冠心病等，须谨慎用药。,四、减负荷药,血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利、依那普利等 血管紧张素受体拮抗剂 氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦等,1、肾素-血管紧张素系统抑制药,肾素-血管紧张素系统抑制药,血管紧张素I转化 酶抑制剂（ACEI） 卡托普利 血管紧张素II受体(AT1受体)阻断剂 氯沙坦,致心肌肥厚、 促生长、 原癌基因表达,AT1受体,ACE,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,肾素,醛固酮,致心肌肥厚、 纤维化、 心脏重构,ACEI,AT1受体 拮抗药,缓激肽,失活肽,ACE,血管收缩,血压,保钠排钾 血容量,血管舒张,血压,利尿,2、利尿药 促进体内潴留的水、钠排出，减少血容量和回心血量，减轻心脏前负荷，改善心功能，增加心排出量，因而缓解体循环充血、肺淤血。 增加钠排出，降低血管壁中钠含量，减少Na+-Ca2+交换，降低血管收缩性，降低后负荷。 治疗慢性心功能不全的常规辅助药，主要用于轻度和中度心功能不全的患者，尤其是前负荷升高且易发生强心苷中毒的病例。,3、血管扩张药:降低前、后负荷,辅助用药，主要用于对正性肌力药和利尿药治疗无 效的难治患者。,肺静脉压升高,硝酸酯类 扩张静脉,外周阻力升高,左心前负荷,左心后负荷,肼曲嗪 扩张小动脉,哌唑嗪卡托普利 扩张动、静脉,以往认为慢性心衰基础是由于各种心脏病引起的心肌收缩力的损害，造成单独的血流动力学改变，而现在明确神经体液激素紊乱和心室重塑是心衰最主要的病理机制。 90年代中叶起慢性心力衰竭药物治疗已从过去的老三样（利尿剂、洋地黄、ACEI）发展为新五样，即前三种加上阻滞剂和醛固酮拮抗剂，而治疗的重点是阻滞神经内分泌的种种“代偿”机制。,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用,