课件：肺癌内科精准治疗.ppt

精准医学 精确诊断、个体化治疗时代：,如何精确基因诊断 如何最大延长每一个患者的总生存？ 如何尽可能接受一线、维持、二线等多线治疗？ 如何最大发挥每一种药物的疗效？,Precision medicine is a phrase that is often used to describe how genetic information about a persons disease is being used to diagnose or treat their disease. NCI The Cancer Genome Atlas,精准医学的前提：,Maheswaran S. et al. NEJM 2008; 24;359(4):366-377,精确诊断,NSCLC的精准个体化治疗时代,Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.,Natural History of Lung Cancer: Importance of biopsy,Adapted from Herbst and wistuba N Engl J Med 359:1367, 2008,2009,2004,2014,1984 - 2003,No known genotype,No known genotype,Lung Adenocarcinoma,精确诊断 Identification of Genomic Alterations for NSCLC,IOM Report,EGFR-mu从组织学到外周血cf-DNA,地理覆盖情况,IGNITE 亚太地区和俄罗斯研究 90个中心: n= 3500 名患者 来自亚太地区n=2500名患者来自俄罗斯n= 1000名患者,8,IGNITE-RWS(现实世界研究） NSCLC肿瘤组织与外周血EGFR突变分子流行病学研究,地方实验室,中心实验室,EGFR检测,生物标志物样本（可选）,肿瘤样本,血液样本,地区中心实验室,EGFR 检测,9,进展期NSCLC （aNSCLC）的亚洲和俄罗斯患者中EGFR 突变发生率的诊断性研究：IGNITE 研究,IGNITE Study: EGFR mutation frequency,ADC 952/2249 (42.3%),non-ADC 89/927 (9.6%),ADC 862/1749 (49.3%),non-ADC 75/525 (14.1%),ADC 90/500 (18.0%),non-ADC 15/402 (3.7%),Overall,AsiaPac,Russia,Tissue / cytology samples,Plasma samples,ADC 397/1814 (21.9%),non-ADC 60/854 (7.0%),ADC 342/1301 (26.3%),non-ADC 31/445 (6.9%),ADC 55/513 (10.7%),non-ADC 29/409 (7.1%),胸科228例血浆与组织一致率统计表,RWS-外周血与组织 阳性一致率 58%,OS: 组织/细胞 VS 血浆EGFR mutation,组织/细胞学,血浆样本,两组大样本研究显示cfDNA EGFR突变特异性 90%以上敏感性76%-82%,OS,Bai , et al. J.Clin.Oncol:2009,Mok T, et al. 2013 Lancet Oncology， Mok T, et al. 2013 ASCO Abstract 8021.,敏感性为82%; 特异性为92%，血浆、组织检测的一致性78%,敏感性为76%；特异性为96% ，组织、血浆检测一致性88%,13,作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药,实现实时动态监测， 预测耐药及复发 提高全程管理水平,指导用药,实时监测,循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性,匀质标本,未来可用ctDNA血液检测进行突变状态的动态耐药复发监测,站在 全程 的角度看待疾病,新角度：晚期NSCLC 患者的全程管理,全线思索,患者分类,优化药物,精准医学 精确诊断、个体化治疗时代：,如何精确基因诊断 如何最大延长每一个患者的总生存？ 如何尽可能接受一线、维持、二线等多线治疗？ 如何最大发挥每一种药物的疗效？,策略：精准治疗，靶向先行,肺癌精准治疗，驱动基因阳性靶向先行,ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922 EGFR: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Dacomitinib ROS1: Crizotinib RET: Cabozantinib MET: Crizotinib BRAF: Dabrafenib HER2: Dacomitinib, Afatinib KRAS: Selumetinib,Adenocarcinoma,ASCO 2014, Education Book Minuti G, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13:1401-12,Squamous cell carcinoma,EGFR 敏感突变,从PFS和缓解率看，随机研究奠定了TKI在EGFR基因 突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,对于EGFR基因突变阳性患者,约70%,约30%,10-11个月,5-6个月,对于EGFR基因敏感突变患者， 吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,NEJ002研究,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.,WJTOG3405研究OS分析,对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存,WJTOG 3405研究显示：对于EGFR敏感突变患者，TKI都是不可缺少的,首先应保证不错失最有效的治疗手段,Gridelli, et al. Lung Cancer 2011,EGFR 基因敏感突变的NSCLC患者,死亡,死亡,死亡,死亡,患者只接受了一线的治疗,一线 EGFR-TKI,二线化疗,(3线),一线化疗,二线 EGFR TKI,一线 EGFR TKI,A,B,C,D,理论生存期,进展,进展,进展,进展,进展,进展,快速进展,(3线),一线化疗,快速进展,WJTOG3405 研究最终 OS结果分析,5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年 顺铂/多西他赛组中，8例患者(9%)在其治疗过程中从未接受EGFR-TKI治疗；而吉非替尼组31例(36%)的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为13.5和44.5个月,Yoshioka H, et al. 2014 ASCO Abstract 8117.,对于突变阳性患者，错失TKI治疗才是最可怕的问题！,新策略,EGFR敏感突变 与化疗联合 同步还是序贯？,NEJ005/TCOG0902/ 试验设计,Sugarawa et al Annals of Oncology 00: 17, doi:10.1093/annonc/mdv063,NEJ005/TCOG0902/ 试验设计: ORR 随机II 期EGFR m+ n=80,88%,85%,Sugarawa et al Annals of Oncology 00: 17, doi:10.1093/annonc/mdv063,NEJ005/TCOG0902/ 试验设计: PFS 和OS,Sugarawa et al Annals of Oncology 00: 17, doi:10.1093/annonc/mdv063,如何改善EGFR-TKI一线治疗EGFR突变肺癌患者的效果? 联合化疗,NEJ005/TCOG0902 表明TKI/化疗同步进行比TKI/化疗序贯交替有优势 下一个临床试验应该是: 对照组: TKI 一线治疗直至病情进展，然后化疗作为二线治疗 实验组: TKI/化疗同步进行,上海市胸科医院 科委课题,Our study design,主要终点：PFS 次要终点：ORR、DCR、安全性、OS、动态监测外周血EGFR突变状态 分层因素：性别；年龄；吸烟史；临床分期；ECOG PS评分,贝伐单抗联合EGFR TKI 作为一线治疗 A+T,吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC的临床期试验: 冈山肺癌研究试验1001 Ichihara, Eiki MD, PhD*; Hotta, Katsuyuki MD, PhD*; Nogami, Naoyuki MD, PhD; Kuyama, Shoichi MD Journal of Thoracic Oncology: March 2015 - Volume 10 - Issue 3 - p 486491,厄洛替尼单独或联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR突变的非鳞状NSCLC(JO25567): 一个开放的，随机，多中心，期试验 Takashi Seto, Terufumi Kato, Makoto Nishio, Koichi Goto, Shinji Atagi, Yukio Hosomi, Noboru Yamamoto, Toyoaki Hida, Makoto Maemondo, The Lancet Oncology 2015; 15: 1236-1244,表2. 缓解率和疾病控制率,33,吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC的临床期试验: 冈山肺癌研究试验1001 Ichihara, Eiki; Hotta, Katsuyuki; Nogami, Naoyuki; Kuyama, Shoichi; Kishino, Daizo; Fujii, Masanori; Kozuki, Toshiyuki; Tabata, Masahiro; Harada, Daijiro; Chikamori, Kenichi; Aoe, Keisuke; Ueoka, Hiroshi; Hosokawa, Shinobu; Bessho, Akihiro; Hisamoto-Sato, Akiko; Kubo, Toshio; Oze, Isao; Takigawa, Nagio; Tanimoto, Mitsune; Kiura, Katsuyuki Journal of Thoracic Oncology. 10(3):486-491, March 2015. doi: 10.1097/JTO.0000000000000434,图表1,图表1. A. 42个患者的无进展生存期曲线. B. 不同EGFR突变状态的无进展生存期曲线. 实线, EGFR 19外显子缺失; 虚线, 21外显子L858R突变. 灰线代表95% 可信区间,34,吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC的临床期试验: 冈山肺癌研究试验1001 Ichihara, Eiki; Hotta, Katsuyuki; Nogami, Naoyuki; Kuyama, Shoichi; Kishino, Daizo; Fujii, Masanori; Kozuki, Toshiyuki; Tabata, Masahiro; Harada, Daijiro; Chikamori, Kenichi; Aoe, Keisuke; Ueoka, Hiroshi; Hosokawa, Shinobu; Bessho, Akihiro; Hisamoto-Sato, Akiko; Kubo, Toshio; Oze, Isao; Takigawa, Nagio; Tanimoto, Mitsune; Kiura, Katsuyuki Journal of Thoracic Oncology. 10(3):486-491, March 2015. doi: 10.1097/JTO.0000000000000434,图表2,图表2. 42个患者的总生存期曲线. 灰线代表 95% 可信区间.,35,吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC的临床期试验: 冈山肺癌研究试验1001 Ichihara, Eiki; Hotta, Katsuyuki; Nogami, Naoyuki; Kuyama, Shoichi; Kishino, Daizo; Fujii, Masanori; Kozuki, Toshiyuki; Tabata, Masahiro; Harada, Daijiro; Chikamori, Kenichi; Aoe, Keisuke; Ueoka, Hiroshi; Hosokawa, Shinobu; Bessho, Akihiro; Hisamoto-Sato, Akiko; Kubo, Toshio; Oze, Isao; Takigawa, Nagio; Tanimoto, Mitsune; Kiura, Katsuyuki Journal of Thoracic Oncology. 10(3):486-491, March 2015. doi: 10.1097/JTO.0000000000000434,Takashi Seto, Terufumi Kato, Makoto Nishio, Koichi Goto, Shinji Atagi, Yukio Hosomi, Noboru Yamamoto, Toyoaki Hida, Makoto Maemondo, The Lancet Oncologie 2015; 15: 1236-1244,TKI治疗EGFR突变患者疾病进展后该怎么办? - III代 EGFR-TKI,ALK ALKOMA,克唑替尼在ALK 阳性晚期非鳞非小细胞肺癌中一线治疗与化疗对比 PROFILE 1014,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,39,研究设计,主要入组标准 FISH法测定ALK阳性a 局部晚期，复发或转移非鳞NSCLC 无既往治疗的晚期患者 ECOG PS 02 病灶可测量 经治稳定的脑转移患者可入组,N=343,克唑替尼 250 mg BID PO, 连续用药 (N=172),培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 56 q3w, 6个周期 (N=171),研究终点 主要终点 PFS (RECIST v1.1, IRR审核) 次要终点 ORR OS 安全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30, LC13, EQ-5D),随机分组,疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c,aALK状态由中心实验室检测，采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit b分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚洲人 vs. 非亚洲人，脑转移 （有 vs. 无） cIRR审核,b,研究时间：2011-01 2013-07,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,40,基线临床特征 （ITT人群）a,a两组间特征比较均无统计学意义 b种族由患者自行报告 C筛选时评分；克唑替尼组一个患者未报告,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,41,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,主要终点：PFS（IRR审核，ITT人群）,a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验,42,OS （ITT 人群）,数据截止时26%的患者死亡，两组中位OS均未达到 未对交叉导致的混杂效应进行校正 120个化疗组患者（171人，70%） 在疾病进展后接受克唑替尼治疗 21个克唑替尼组患者（172人，12%）在疾病进展后接受含铂化疗,数据截止： 2013-11-30；NR, 未达到 a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,对于明确的突变阳性患者， 均首选推荐的应为TKI治疗,策略: 精准治疗，需全程管理,站在 全程 的角度看待疾病,确诊患者：晚期肺癌的全程管理,全线思索,患者分类,优化药物,一线治疗,二线治疗,维持治疗,一线,B,维持,A,全线思索：延长患者总生存,一线,C,维持,一线,二线,D,维持,一线,二线,后续,让患者接受更多线治疗,后续治疗,让患者接受更多线治疗,Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.,回顾分析,维持治疗,维持组,让更多患者接受有效治疗,不维持,PFS,PFS,Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.,OS,维持组,不维持,驱动基因阳性患者尤其应接受更多线治疗,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,靶向精准治疗带来显著的生存获益,Kris MG, et al. WCLC 2013 PL03.07; Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.,建议： 伴有已确定驱动突变的患者，接受靶向治疗是延长生存时间必须选择 动态基因组检测有助于临床医生选择正确的个体化治疗策略,2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径,晚期NSCLC,明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测；劝告戒烟,鳞癌,腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLC,EGFR突变检测；ALK突变,EGFR突变(+) ALK基因(+),EGFR突变(-) ALK基因(-),EGFR突变未知ALK基因未知,不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者,PS0-2分患者进入一线化疗,进入一线治疗,PS0-2分患者进入一线化疗,PS0-2分患者进入一线化疗,明确 组织学类型,明确 分子分型,NCCN guideline NSCLC 2014.V.2,站在 全程 的角度看待疾病,新角度：晚期NSCLC 患者的个体化精准治疗,全线思索,患者分类,优化药物,晚期NSCLC治疗药物,化疗,顺铂,卡铂,健择,紫杉醇,多西他赛,长春瑞滨,力比泰,TKI,贝伐单抗,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,单抗及 免疫靶向药物,CTL-A4,PD-1,PDL-1,无疾病进展生存(PFS),ITT人群含共变量的Cox分析,通过亚组进行治疗的交互检验, p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,EGFR突变：EGFR-TKI药物疗效的预测因子,PFS (%),100,80,60,40,20,0,0 5 10 15 20 25,Time (months),172 93 38 11 2 0 99 36 12 3 1 0 72 13 3 1 0,No. at risk Crizotinib Pemetrexed Docetaxel,PFS,Shaw AT, et al. 2012 ESMO Abstact LBA1.,a: 治疗人群 克唑替尼组1例患者因未接受治疗而排除，化疗组3例患者因未接受治疗而排除; b vs. 克唑替尼,ALK基因重排：克唑替尼疗效的预测因子,治疗及缓解持续时间,时间, 周,组织学 IHC,NS IHC 0,S IHC 3,NS IHC 0,NS IHC 1,NS IHC 0,S IHC 2,NS IHC 3,S IHC 3,NS IHC 3,NS IHC 0,NS IHC 3,NS IHC 1,e,a IHC 3: 10% 的肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性 (IC+); IHC 2 及 3: 5%的肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性; IHC 1/2/3: 1%的肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性 ; IHC 0/1/2/3: 所有肿瘤免疫浸润细胞PD-L1状态可评价. b ORR 包括研究者按照RECIST1.1标准判断的确认及未确认的PR c 最佳反应是PD. d 在治疗期间，患者由于个体剂量从1mg/kg爬升到20mg/kg接受了超过一年的MPDL3280A e 根据研究者判断，患者任能从继续治疗中获益. 截止2012年10月1日，患者初始剂量为1-20 mg/kg Data cutoff April 30, 2013. Soria et al. ECC, 2013.,NS, 非鳞癌 S, 鳞癌,MPDL3280A Ia期: NSCLC在PD表达与缓解持续期关系上的经验,12例治疗缓解中的11例 NSCLC