课件：C3肾病.ppt

C3肾小球病,C3 glomerulopathy 风湿免疫科,C3肾小球病是最近几年认识的一类肾小球疾病，依据免疫病理特征加以命名，突出表现为肾组织补体C3沉积和电镜下电子致密物沉积。 这类疾病主要由补体旁路途径激活、沉积及降解异常导致，并与补体旁路途径调节蛋白自身抗体的形成和基因缺陷相关。 根据电镜下超微结构分为致密物沉积病（Dense deposit disease,DDD）和C3肾小球肾炎（C3 glomerulopathy,C3 GN）两个亚型。,1974年Verroust 等最先描述一组患者肾脏免疫病理只有C3沉积，免疫球蛋白和其他补体成分阴性； DDD最初被归类到MPGN II型 2007年C3GN首次描述； 2010年将这组疾病统一命名为C3肾小球病； 2013年年底英国Pickering等制定了C3肾小球病的专家共识。,发病机制,正常补体旁路途经处于低度活化平衡状态，体内存在极为复杂和严密的调节机制，其活化由10余中蛋白调控，以血浆及细胞膜表面两种形式存在，前者主要由CFH、CFI、P因子等，后者主要由MCP和CD35等，当调节蛋白和/或补体成分基因缺陷及自身抗体形成，会破坏该途径的平衡状态，而异常活化，大量消耗补体C3，形成膜攻击复合物，进而通过多种机制导致一系列免疫病理过程的发生、发展。,补体系统（complement system) 是由存在于人和脊椎动物血清及组织液中的一组经活化后具有酶样活性的蛋白质，以及其调节蛋白和相关膜蛋白（受体）共同组成的系统。 在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用, 并参与免疫病理反应。,补体系统的激活 - 三条途径： 经典途径（classical pathway） 旁路途径（alternative pathway） MBL途径（MBL pathway） （甘露糖结合凝集素）,Ag-Ab复合物 C1q C1r活化 C1s 活化,MAC,旁路（替代）激活途径 不经对C1、C4、C2的激活而由C3、B因子参与的激活过程称为补体激活的旁路（替代）途径(alternative pathway)，也称备解素途径(properdin pathway)。 激活剂：酵母、细菌的多糖成分（LPS）, 凝聚的 IgA、IgE等。 参与成分：B、 D、 P因子、C3、C5C9,基因突变,CFH 旁路途经液相调节的重要抑制因子。目前已发现上百个CHF基因突变。 CHFR5肾病为常染色体显性遗传，属于C3肾小球肾炎的一种特殊类型 CFI CFB 备解素 MCP C3 等基因突变,抗体,C3NeF C3bBb的IgG或IgM抗体 正常时C3转化酶含量极低，滴度升高可使C3bBb半衰期延长近10倍，导致补体旁路持续激活； CHF抗体、CHI抗体、CFB抗体,临床表现： 无特异性，可表现为镜下血尿、肉眼血尿和/或蛋白尿、肾病综合征、急进性肾炎、急性肾损伤、高血压等 肾外表现： 获得性脂肪代谢障碍、眼底黄斑变性、I型糖尿病等 实验室检查： 尿红细胞 尿蛋白 白蛋白 肌酐 补体C3 抗链O,什么情况下要考虑C3肾病,不明原因的肾小球肾炎，补体持续降低、肌酐持续升高不缓解，要尽早肾穿刺活检，必要时完善补体相关检查、基因筛查,诊断 本质：不同临床表现与组织病理，但发病机制与补体旁路调节异常有关 免疫荧光补体C3沉积为主，C3沉积量至少比其他免疫球蛋白或补体成分高2个级别（含量等级包括0、微量、1+、2+和3+）； 光镜主要表现为肾小球膜增殖、系膜增生、毛细血管内皮增值或新月体，极少数肾小球可能正常。 电镜表现为电子致密物沉积,鉴别诊断 ALL!,DDD：为电子显微镜下肾小球基底膜出现均质飘带状电子致密物沉积为特征，免疫荧光现实明显的C3沉积。 C3肾炎：电镜下见内皮下和/或系膜区、基膜内电子致密物沉积 微分离肾小球质谱分析现实DDD和C3肾炎患者肾小球沉积的都为补体相关蛋白成分，进一步说明补体旁路途径异常是C3肾病发病机制的核心。,B 系膜区沉积物PAS强阳性 （PAS，400）,A 肾小球基膜内沉积物PAS强阳性（ PAS 400）,D PASM染色示系膜区深染 （PASM，400）,C PASM染色示外周袢分层 （PASM，400）,E 免疫荧光仅C3颗粒沉积于血管袢及肾小管基底膜 （400）,F 免疫荧光仅C3颗粒沉积于系膜区及血管袢 （400）,G电镜示毛细血管袢基膜致密层均为均质高电子密度的物质替代，部分呈“腊肠状”改变,H 系膜区、上皮侧少量和内皮下较多中高电子密度致密物,诊疗,C3肾病为罕见病，目前无标准诊疗流程，仅从临床表现和肾脏病理去鉴别是片面的，应进一步结合补体旁路途径调节因子的水平和基因筛查情况进行评估。其治疗目前无随机双盲队列研究参考，相关报道以个案为主，因此需进一步研究,免疫抑制治疗,有报道激素对MPGN治疗有效，但研究为MPGN I型，未区分是C3GN还是Ig/IC介导肾炎。 有研究发现激素对DDD没有获益 MMF 一13人小型研究，MMF治疗激素抵抗的原发性MPGN，提示蛋白尿及肾功能改善； 另一项51人研究，其中MPGN 15人，70%患者部分或全部缓解，中位治疗时间一年； 激素+MMF 中位治疗时间40月 儿童MPGN I型 9人中有5人提示完全或部分有效，但是其中持续低C3水平患儿临床症状都没改善； 没有DDD患者应用MMF有效的报道 CNIs (环孢素和他克莫司)MPGN部分有效，DDD无长期获益报道 CD20单抗 C3NeF阳性应用，个案报道对MPGN I型 13人中11人部分或全部缓解应用利妥昔单抗（其中50%联合应用激素）；2例DDD患者，C3NEF阳性，应用利妥昔没有改善蛋白尿及肾功能，但是应用依库丽单抗有效,补体靶向治疗,PE（plasma exchange）个案报道 MPGN I和DDD 21人中17人部分或全部缓解（81%） 两个同胞 DDD（CFH突变 SCR4） MPGN I（MCP/CD46突变） 输注新鲜冰冻血浆 3年 维持稳定的肾功能。血浆输注不建议诱导治疗 依库丽单抗 13例 C3G 个案报道 小的临床试验 10人改善 1人部分反应 2人无效（为C3G/DDD 初始治疗和移植肾 都有C3NEF和基因突变） SC5B-9升高、短病程 效果较好，但并不是总是有效,肾移植,DDD 18例中11例复发（61%） C3GN 10例中6例复发（60%）,南京军总 DDD15例 C3GN 39例 均接受多种免疫抑制剂治疗（类固醇激素、MMF、FK-506、CTX、雷公藤等） 中位随访时间25.9月 ESRD 5例（9.3%） 2例DDD,3例C3GN,一般治疗：控制血压 ACEI/ARB 免疫抑制：C3NEF 自身抗体 血浆置换/血浆输注：基因突变 抗补体治疗：C3降解产物 C5降解产物 透析：ESRD 仍需进一步研究。,预后,美国梅奥 队列研究 12例 C3GN