课件：再生障碍性贫血201405.ppt

再生障碍性贫血 (aplastic anemia AA),1,再生障碍性贫血(aplastic anemia AA),2,AA是由多种病因、多种发病机制引起的一种骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓有核细胞增生低下、全血细胞减少以及由其导致的贫血、出血和感染综合征。,范可尼贫血(常染色体隐性遗传) 先天性角化不良(DKC) DiamondBlackfan贫血(DBA) ShwachmannDiamond综合征(SDS)等。,先天性AA,3,获得性BMF 原发性 继发性。,骨髓衰竭性疾病的分类,原发性骨髓衰竭,4,源于造血干细胞质异常的BMF，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和骨髓增生异常综合征(MDS),自身免疫介导的BMF,意义未明的血细胞减少，有英国学者提出，这种情况是特定疾病的过渡阶段，可发展为MDS、其他血液病或新的疾病。,细胞免疫介导的BMF(如AA),自身抗体介导的BMF ， (抗体介导的全血细胞减少IRP),骨髓低增生性造血系统肿瘤，如毛细胞白血病(HCL)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGLL)、多发性骨髓瘤(MM)等 放射、化疗继发的BMF； 非造血系统肿瘤浸润； 骨髓纤维化； 严重的营养性贫血； 物理、化学、生物因素导致的急性造血功能停滞,继发性骨髓衰竭：,5,再生障碍性贫血是通常指原发性骨髓造血功能衰竭综合征，病因不明。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血和感染，免疫抑制治疗有效。 根据患者的病情、血象、骨髓象及预后， 通常分为重型（SAA-、SAA- ） 非重型（NSAA ）。 1,6,定义,病原因不明确，可能为 （1）病毒感染 ：肝炎病毒、微笑病毒9 等 （2）化学因素 ：苯、药物、杀虫剂等 （3）物理因素：射线、电离辐射,7,病因,发病机制,AA 机制探寻：逆水行舟 全血细胞减少 骨髓增生低下 造血细胞过度凋亡 T淋巴细胞功能亢进,目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓 损伤、造血细胞凋亡和造血功能衰竭在原发性获得性AA发病机制中占主要地位。,和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用。中华血液学杂志，2002，23：574-577,SAA发病与T细胞异常密切相关,和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用。中华血液学杂志，2002，23：574-577,SAA患者外周血Th1细胞比例增高,1.发病组Th1细胞比例增加，显著高于正常对照组(P0.05),Th1:Th2比例失衡 、Th1亢进、Th2代偿不足,AA DC1/DC2 T调控细胞相对不足 激活DC1/未激活DC2 CD4+ TGF-+ 细胞 CD4+ CD25+ FOXP3+ 细胞 Th1:Th2比例失衡 、Th1亢进、Th2代偿不足 型淋巴因子（IL-2、IFN-）水平增高 CD8+CD25+效应T细胞比例增加、功能亢进 破坏骨髓,一、重型再生障碍性贫血 发病急，进展迅速。（一）贫血 多呈进行性加重，伴明显的乏力、头晕及心悸等。 （二）感染 呼吸道感染多见，严重者可发生败血症。 （三）出血 出血部位广泛，除皮肤、黏膜外，还常有深部出血，如便血、血尿、子宫出血或颅内出血，危及生命。,13,临床表现,15,二 、非重型再生障碍性贫血 起病及进展较缓慢。 （一）贫血 往往是首发和主要表现。 （二）感染以上呼吸道多见，合并严重感染者少。 （三）出血较轻，以皮肤、黏膜为主。除妇女易有子宫出血外，很少有内脏出血。,18,一、 血象 全血细胞减少。三种细胞减少的程度不一定平行，重型再障的血象降低程度更为严重。网织红细胞计数降低明显。网织红细胞百分数多在0.005以下，且绝对值15109/L；白细胞2 109/L，中性粒细胞0.5 109/L；血小板20 109/L,19,实验室检查,20,NSAA血象：红细胞形态大致正常， 可见淋巴细胞、中性粒细胞 和血小板,SAA血象：红细胞形态大致正常， 白细胞仅见一个淋巴细胞。 血小板极少,重型再障多部位骨髓增生重度减低，粒系、红系及巨核细胞明显减少，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒皆空虚。 非重型再障多部位骨髓增生减低，可见脂肪滴增多。粒系、红系及巨核细胞减少，淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞相对增多。多数骨髓小粒空虚。 骨髓活检至少取2 cm骨髓组织(髂骨)标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例。显示造血组织均匀减少。,21,二 、骨髓象,22,SAA骨髓象：有核细胞增生 重度减低,NSAA骨髓象：有核细胞增生 减低,23,SAA骨髓象:骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞、 淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞,NSAA骨髓象:淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈“炭核”样,24,正常骨髓组织,再障骨髓组织 （脂肪组织填充）,骨髓活检,CD4+细胞：CD8+ 细胞比值减低，Th1：Th2型细胞比值增高，CD25+细胞和TCR+T细胞比例增高,血清IL-2、INF-、TNF水平增高;骨髓细胞染色体核型正常，骨髓铁染色示贮铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性；溶血检查均阴性。,25,三 发病机制检查,(1)血常规检查：全血细胞减少，校正后的网织红细胞比例l，淋巴细胞比例增高。至少符合以下三项中两项：Hb100 gL；BPC50X109L；中性粒细胞绝对值(ANC)15109L。 (2)骨髓穿刺：多部位(不同平面)骨髓增生减低或重度减低；小粒空虚，非造血细胞(淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等)比例增高；巨核细胞明显减少或缺如；红系、粒系细胞均明显减少。 (3)骨髓活检(髂骨)：全切片增生减低，造血组织减少，脂肪组织和(或)非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。 (4)除外检查：必须除外先天性和其他获得性、继发性BMF性疾病。,26,一、诊断标准,(1)重型从诊断标准(Camitta标准)： 骨髓细胞增生程度正常的25；如正常的25但50，则残存的造血细胞应30。 血常规：需具备下列三项中的两项：ANC0.5109L；校正的网织红细胞1或绝对值20 109L；BPC20 109L。 若ANC0.2109L为极重型AA。 (2)非重型AA诊断标准：未达到重型标准的AA。,27,再障分型诊断标准,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 骨髓增生异常综合征（MDS-RA） Fanconi贫血（FA）又称先天性AA 自身抗体介导的全血细胞减少，如Evans综合征 急性造血功能停滞 急性白血病（AL） 恶性组织细胞病,鉴别诊断,PNH 1、相同点： 全血细胞 可呈骨髓增生低下 可无血红蛋白尿的发作 2、不同点： 典型者有血红蛋白尿发作史 溶血试验阳性：ham（酸溶血试验）、cof（蛇毒因子溶血试验）、mclst（微量补体溶血敏感 试验） 外周血或骨髓可发现CD55、CD59的细胞,鉴别诊断,MDS-RA 1、相同点：全血细胞 网织红可 2、不同点：病态造血 幼RBC糖原染色（+） 染色体核型异常,鉴别诊断,红系等病态造血为主,MDS-RA骨髓象,FA（Fanconi anemia） 又名先天性AA，是遗传性干细胞异常性疾病 1、相同点：可全血细胞减少 2、不同点：伴发育异常；皮肤色素沉着, 骨骼畸形,器官发育不全。 可发现Fanconi基因,鉴别诊断,自身抗体介导的全血细胞减少 包含Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少 不同点： 前者成熟血细胞上有自身抗体,后者幼 稚细胞有自身抗体 网织红不/ 骨髓中易见到“红系造血岛” T辅助细胞、CD5+ B细胞增多,血清 IL-4和IL-10增高 激素或丙球疗效较好,鉴别诊断,急性造血功能停滞 1、相同点：与SAA-I相似 2、不同点： 常在溶血.感染或接触某些毒物时发生 骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞 积极支持治疗下,常于一个月内恢复,鉴别诊断,低增生性白血病 1、相同点：全血细胞 2、不同点：骨髓的某种原始细胞（粒.淋或单）增多 染色体异常 间变性大细胞淋巴瘤和恶性组织细胞病 1、相同点：全血细胞减少及其相应表现 2、不同点：非感染性高热 黄疸 骨髓中可找到异常组织细胞,鉴别诊断,原始幼稚细胞增生,急性白血病骨髓象,可见异常组织细胞,恶性组织细胞病骨髓象,支持治疗 保护措施 预防感染、防止出血、杜绝接触 危险因素、心理护理 对症治疗 纠正贫血 控制出血 控制感染 护肝治疗,治疗,治疗-AA,1.免疫抑制治疗 ATG/ALG 马、兔、猪等，法国马10-15mg kg- 1d 1，德国兔3-5 mg kg- 1d 1，疗程5天 用前应做过敏试验 用后一周可出现血清病反应 多与CsA、雄激素、造血刺激因子合用 起效时间：6-9个月，个别可早或晚 联合方案有效率80%,治疗-AA,1.免疫抑制治疗 CsA 常规用量3-5mg kg- 1d 1 小剂量长疗程巩固 与ATG/ALG有互补作用，故联用效佳 副反应：消化道反应、齿龈增生、肝肾功能损害等,治疗-AA,1.免疫抑制治疗 肾上腺皮质激素 1mg kg- 1d 1 于ATG/ALG后15天开始逐步减药，31天减完 大剂量静脉免疫球蛋白(HDIVIG) 与CsA、雄激素合用疗效40%-70% 400mg kg- 1d 1，5天,治疗-AA,2.免疫支持治疗 小剂量静脉免疫球蛋白(LDIVIG) 2.5-5g/d 胸腺肽 适于AA合并各型病毒性肝炎 20-40mg/d 白膜输注 每次10-20U，最好连输2-3d,1基本治愈：贫血和出血症状消失，Hb男性达120 gL、女性达110 gL，WBC达4 109L，BPC达100 109L ，随访1年以上未复发。 2缓解：贫血和出血症状消失，Hb男性达120 gL、女性达100 gL，WBC达3.5109L左右，BPC也有一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步。 3明显进步：贫血和出血症状明显好转，不输血，Hb较治疗前1个月内常见值增长30 gL以上，并能维持3个月。 判定以上三项疗效标准者，均应3个月内不输血。 4无效：经充分治疗后，症状、血常规未达明显进步。,AA的疗效标准,43,44,1. AA:为细胞免疫功能亢进所致,故环胞素、ATG、ALG有效 2. IRP(抗体介导的全血细胞减少):为体液免疫亢进所致,大剂量丙球及免疫抑制剂有效 3. PNH:为造血干细胞克隆性疾病,导致细胞免疫功能亢进,血细胞破坏增加,Allo-HSCT为治愈手段 4.MDS:为造血干细胞克隆性疾病,有肿瘤性特征,与体内免疫监视能力下降有关,故应慎用免疫抑制剂,对有高危转白风险的基因型及原始细胞增多者应积极化疗 5. ICUS(原因不明的血细胞减少症):以现有临床及实验室依据不能归入已知的骨髓衰竭范畴的,为新病种的探索与发现留出余地. 6.FA:有明显的遗传规律及幼年发病特征,诊断多无困难 7.急性造血停滞:有病毒感染或用药史,骨髓象：幼红细胞严重减少或