MDS诊断思路及特殊病例分析.ppt

MDS诊断思路,检验科 张云,骨髓增生异常综合征定义,骨髓增生异常综合征（MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病，特征是一系或多系血细胞减少、一系或多系髓细胞发育异常、无效造血和发生急性髓系白血病的危险增高。,MDS是一种信息不完全确定的“灰区病，即信息部分确定，部分不确定。临床主要是以发育异常的血细胞形态学、细胞遗传学、部分病例原始细胞增多或减少的存在为主要特征。,MDS的病因（仍未完全明了）,与MDS发生的因素有 1、遗传因素（30-70%）：MDS的细胞遗传学 研究证明，多数患者伴有染色体异常，主 要有t（15；17），t（8；21），inv（16） 为常见。 2、电离因素：电离辐射已被证实为发病因 素，电离辐射能直接使DNA链断裂，进而 引起染色体异位和缺失。如恶性肿瘤 的放 疗、职业暴露等。,3、药物因素：如化疗药物、某些抗生素等， 引起三系细胞病态造血，并引起第5号和7 号染色体缺失或异位。 4、化学因素：笨、农药、染发剂等，主要是 基因突变 5、食品因素：有少数报道饮食与MDS相关，主要 是高蛋白饮食，能产生酚，引起恶性肿瘤。 总之，可引起染色体的异常或基因重排，或只引起基 因表达的改变均可导致MDS。,MDS的发病机理,MDS是造血调整紊乱和造血干细胞异常，是本组疾病的特异性生物学特征。MDS发病具有阶段特性，可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关 。原癌基因活化包括基因过量表达、扩张、重排、易位、点突变等，抑癌基因变化包括等位基因丢失、缺失、重排、突变、表达下降等。 包括造血微环境异常、造血干细胞异常,2008年MDS的WHO分型（2009又做部分修改）,关于2008WHO造血与淋巴组织肿瘤 分类,2008WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准， 主要是解决了MDS的分型问题，但没有明确的诊断标准。,2008WHO关于MDS分型原则,新分型修订原则 1、髓细胞系：包括粒细胞系（中性粒细胞、嗜酸性粒细 胞、嗜碱性粒细胞）红细胞系、巨核细胞系、肥大细 胞系、单核-巨噬细胞系在内的所有血细胞。 2、外周血片、骨髓涂片，原始细胞20%时，应考虑AML 3、用瑞氏-吉姆萨染色标本，血涂片分类计数200个白细 胞，骨髓分类计数500个有核细胞,髓细胞系肿瘤修正WHO分类使用准则,1、标本制作要求 （1）PB和BM标本应于治疗前采集 （2）标本染色应用国际血液学标准化委员会(ISCH) 对 血细胞的染色方法规定的罗氏(Romanowsky）染色 (由噻嗪类染料和伊红组成)为标准染色法，目前 已用的商品有Wright、Giemsa及Jenner氏染粉 等各种派生法（瑞氏吉姆萨染色为最好） （3）做细胞遗传学分析的标本，如有指征应做流式细 胞分析,2、原始细胞的判定 （1）PB和BM涂片的原始细胞百分率，应在光镜下 认定计数。外周血200个，骨髓500个细胞 （2）原始细胞指原粒、原单、幼单，原巨不包括 （3）除纯红白血病（M6)外，原始红细胞不做原始 细胞计数 （4）流式细胞仪分析不能替代光镜细胞计数,3、原始细胞系列的判定 （1）流式细胞学可以决定细胞系列，并决 定肿瘤细胞群的变异抗原 （2）细胞化学染色有助于检测非特殊类型 AML分型,4、遗传学特点的判定 （1）初诊时尽量做细胞遗传学检测 （2）通过临床、实验室检查结果，有选择性 的做FISH、PCR和突变的检测,2008 WHO分型修订有以下重要改变：,1 、提出无显著形态学病态造血的难治性血细胞 减少症者，伴有MDS特异相关细胞遗传学异常 时，拟诊为MDS 2、 提出了单系病态造血的难治性血细胞减少症 （RCUD），包括难治性贫血（单一红系病态造血）、 难治性中性粒细胞减少(单一粒系病态造血)、难治性 血小板减少（单一巨核系病态造血），原始细胞 PB1%，BM5%。,3 、难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD）中环 状铁粒幼细胞是否15%不用于RCMD分型，原来的 RCMD-RS不再单独列出，归入RCMD中。 4 、PB中原始细胞亦存在一定预后作用，在BM原始细 胞5%，而PB中原始细胞达2%-4%，分型为RAEB-1. 5、 儿童患者存在2系或2系以上病态造血，原始细胞 PB2%和BM5%，诊断为儿童难治性血细胞减少 （RCC）。原始细胞PB 2-19%和/或BM 5-19%的儿童 MDS患者分型同成人标准。,MDS诊断标准,由于MDS极大的异质性，MDS的诊断没有“金标准”。国际上先后出现FAB标准、WHO标准、英国血液学会指南和美国国立综合癌症网络 （NCCN）指南等。2006年底，NCCN（美国国立综合癌症网络 ）、MDS国际工作组IWG）、欧洲白血病网（ELN）等代表专家在维也纳提出了MDS诊断标准的建议，即维也纳标准。FAB标准、WHO标准更侧重于MDS的分型，它们并没有完全解决MDS的诊断问题。维也纳标准着重于MDS的诊断，其中关于MDS分型采用的是WHO标准。,维也纳诊断标准,根据WHO分型判断预后,MDS亚型 中位生存时间 AML转化率 RA 66个月 6% RARS 72个月 1-2% RCMD 33个月 11% RAEB-1 18个月 25% RAEB-2 10个月 33% MDS-U 未知 未知 单纯5q-MDS 良好 少见,MDS诊断思路,MDS的诊断是一个困难而复杂的诊断，主要是确定骨髓病态造血是由一种克隆性疾病所致，还是某些其他因素的结果。病态造血本身并不是克隆性疾病肯定的证据。在某些情况下，不能仅仅依靠细胞学来做诊断，一定要结合临床（症状、体征、病史等）、遗传学、分子生物学以及组织病理学等，必要时可做试验性治疗。如MDS-RA、MegA,当前，MDS的形态学诊断是根据一系或多系血细胞减少，再结合一系或多系病态造血而做出诊断，与骨髓相似，外周血也能检出病态造血，有时被忽视。外周血在诊断中非常重要。 一般认为，MDS的外周血中，单核细胞增多，但当单核细胞1109/L时，且结合WBC及骨髓象，要注意CMML。,MDS诊断时必须思考的几个问题,1、贫血为主，可有出血或发热 2、外周血一系或多系血细胞减少 （多数为2系或多系） 3、骨髓增生活跃，少数减低 4、1系或多系病态造血 5、多发生在中老年人，儿童要注意 6、MDS诊断为排除性，应排除其他引起病态造 血的疾病，如M6、MegA、药物引起等 7、必要时作治疗性诊断,外周血细胞减少是指（WHO）： Hb 100g/L 中性粒细胞绝对值 1.8109/L 血小板100109/L 但如果有明确定的MDS形态学证据或遗传学证据，即使数据值大于上述数据，也应考虑MDS,关于病态造血（即细胞发育异常）,1、单纯一系病态造血的MDS （1）难治性贫血（MDS-RA） 主要是单纯红系受累，外周血原始细胞 1%，骨髓原始细胞5%，环铁15% 红系增生活跃或明显活跃（少数减低） 病态的幼红细胞10%,红系病态造血 主要是主要是核的改变，包括核出芽、核间桥连、核碎 裂、多核和巨幼样变 胞质的改变包括环形铁粒幼细胞、空泡、PAS弥 漫或颗粒状阳性 另外，还有学者认为，幼红细胞大小不一，可见圆形、椭圆形大红细胞，大红细胞中央浅染消失,关于幼红细胞比值： （1）幼红细胞50%时 （2）幼红细胞50%时 MDS、AML-M6、AML-M2a,关于巨幼细胞 巨幼样红细胞 疾病、病因、形态,（2）难治性中性粒细胞减少（MDS-RN） 患者中性粒细胞减少，形态学上单一粒系病态造血 胞体大小不等 核分叶少（假pelger样核畸形） 不规则和分叶过多 颗粒减少或无 假Chediak颗粒 Auer小体 另外，还有学者认为：双核、多核、环形杆状核等也应考虑。 并病态造血细胞10%,（3）难治性血小板减少（MDS-RT） 患者血小板减少，形态学上病态造血仅限于巨核系病 态，有10% 的发育异常的巨核细胞 微小巨核细胞，（一般为6-10，最大不超过15 ） 大小巨核细胞不分叶（单圆核巨细胞、多圆核巨核细胞） 多核巨核细胞 还有学者认为巨核细胞颗粒减少或缺如，畸形血小板， 大血小板，血小板颗粒减少应考虑 如果病态造血仅限某一系，但外周血2系或多系血细少， 应划归于分类不明的MDS中,2、多系病态造血（如RCMD） 2系发育异常 10%病态细胞 主要是红系、粒系、巨核系病态造血 形态学同前述,环形铁粒幼细胞,关于环形铁粒幼细胞,环形铁粒幼细胞 中国：铁颗粒 5颗粒，环核1/3(教科书5版) WHO： 铁颗粒 5颗粒，环核1/3 以前：铁颗粒 6颗粒，环核1/2,巨幼样变早幼红细胞,大红细胞,小巨核细胞,3、难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB） （1）RAEB-1：单系或多系发育异常，外周血 细胞减少，原始细胞5%，无Auer小体。 骨髓原始细胞5-9% 如外周血原始细胞2-4%，骨髓5%也应划 入此型,（2）RAEB-2：外周血细胞减少，原始细胞5- 19%， Auer小体有或无，骨髓单系或多系 发育异常，原始细胞10-19%，有或无Auer 小体 如外周血原始细胞5%， Auer小体有骨 髓原始细胞10%，有Auer小体，应划入此 型 Auer小体没有真正的定义，但目前认为出 现Auer小体应归类于AML或MDS。,MDS-RAEB1,MDS-RAEB2,关于MDS-U 外周血：血细胞减少，原始细胞1% 骨髓：1系或多系发育异常，但不足10%； 原始细胞5%,HypoMDS与AA、HypoAML、MegA关系,1、MDS是骨髓异常克隆增值的疾病，但还有 分化能力，还可以分化各系各期的细胞； 2、AML克隆由于成熟受阻，原始细胞增多， 分化能力下降。 3、AA实际工作中，确实发现少数病例，多年 的AA，骨髓增生逐渐活跃，并出现病态细 胞。 4、MegA：系叶酸、维生素B12缺乏引起。,MDS与AA ： 有两种说法: （1）AA与MDS既可以相互重叠（都是造血干 细胞疾病），各自又有自身特征，MDS 无标志性遗传学异常。 （2） AA与MDS是两种不同的疾病。 WHO认为第一种说法。,HypoMDS 与AA鉴别诊断,MDS AA 病因 损伤造血干细胞分化 损伤造血干细胞增生 无效造血 有 无 全血细胞 多数减少 几乎全部 红细胞形态 大红细胞 较大红细胞 幼红细胞 可有 偶见 病态红细胞 多见 少见 病态粒细胞 易见 无 原始细胞 可有 无 非造血细胞团 无 有 染色体 可异常 正常,MDS与MegA MegA是DNA合成障碍所致，外周血全血细胞减少，但骨髓中出现早、中、晚巨幼红细胞，核浆发育不平衡，也可以出现大单圆核、多圆核巨核细胞，但MDS可出现小巨核细胞的病态巨核细胞。 必要时可做治疗性诊断，即先给与叶酸、B12治疗。,案例 1 邱某，男，59岁，山东省费县。 发热10天，38度，肝脾未及，淋巴结不大，无其他阳性体征。 费县人民医院：2014.6.8血常规 WBC1.23109/L， Hb104g/L， 血小板53109/L， 中性粒细胞绝对值 0.23109/L,2014年6月10日山东省立医院 WBC 0.55109/L， Hb 98g/L， 血小板 69109/L， 中性粒细胞绝对值 0.36109/L 肝功、血脂、血糖等正常 2014年6月11日入院 入院诊断：粒细胞缺乏症，肺部感染,邱远平，47,XY,+8,分析 1、中老年人 2、全血细胞减少 3、临床无引起全血细胞减少的病因 4、北京协和医院：骨髓：粒细胞减少症 骨髓活检：骨髓增生减低，未见明显异常 5、山东省立医院细胞室：骨髓增生减低，原始细胞6%（用增白药 后），并见少数双核、核畸形幼红细胞。病态不明显 10% 免疫分型：原始细胞6%髓系表达 6、山东省立医院染色体分析：+8 7、基因：未见异常,根据骨髓细胞学、染色体分析及结合临床，临床最终诊断为 MDS（低增生型）,特殊病例分析,案例2 王某，女，69岁，山东曲阜人 主诉,口苦，纳差5月 查体：发育正常，精神可，全身无黄染、皮疹及皮下出血，全身浅表淋巴结未及肿大。肝、脾不大。,细胞学分析,骨髓： 1、增生明显活跃， 2、粒系增生明显活跃， 原始粒细胞7%， 3、嗜酸性粒细胞22%，主要是中幼以下嗜酸性粒细胞，形态未见 异常， 4、嗜碱性粒细胞23%，主要是中幼粒以下细胞，形态未见异常。 5、红系增生减低，可见少数双核幼红细胞，成熟红细胞大小不等。6、巨核细胞1