课件：消化内科——原发性肝癌.ppt

,原发性肝癌 Primary Carcinoma of the liver 上海交通大学附属 第六人民医院消化科 王 龙,一、定义,原发性肝癌（Primary Carcinoma of the liver）是指发生于肝细胞或肝内胆管细胞的癌肿。其死亡率高，在消化系统恶性肿瘤中列第三位，仅次于胃癌和食管癌。全世界死亡人数25万人/年，其中我国约占45。,二、流行病学,1、地域性：非洲撒哈拉以南，亚洲太平洋沿岸发病率高，而欧、美、大洋洲发病率低；国内江苏启东与广西扶绥发病率最高。 2、14.58-46/10万人口 3、高危人群：35岁以上HBsAg 、HCV阳性，正常人34.3倍 4、发病年龄：以40-49岁居多，男女，男：女，高发区34:1，低发区12:1,原发性肝癌发病率（2000年）,Bosch FX, et al. Gastroenterology 2004;127:S5-S16,三、病因及发病机制,病因未明，与多种综合因素同时作用有关 1、病毒性肝炎 乙肝、丙肝和丁肝与肝癌相关。在我国， 1/3肝癌患者有慢性肝炎病史，90的肝癌患者有乙型肝炎病毒感染背景，5-8%患者HCV抗体阳性。 HBV与生长调控基因相互作用诱导肝细胞癌变，表现为癌基因激活、生长因子和生长因子受体基因异常表达、抗癌基因失活。HBV X基因 HBV-DNA与宿主DNA整合使肝细胞DNA重排或缺失 癌组织或癌旁组织存在HBV游离复制型缺陷病毒，其可激活或抑制生长调控基因 HBV-DNA通过某些病毒基因产物激活细胞生长调控基因的转录 HBV-DNA影响肝细胞DNA的修复，破坏肝细胞的遗传稳定性，使其对致癌因素的易感性增加。,2、肝硬化：肝癌合并肝硬化，占50-90%，主要是乙型肝炎后大结节性肝硬化；酒精性肝硬化也与肝癌有关。 3、环境、化学及物理因素 黄曲霉毒素(aflatoxin)：黄曲霉毒素B1(AFB1) 饮用水污染：有机致癌物（苯并芘、氯仿、多氯联苯、六氯苯），近年：蓝绿藻(微囊藻毒素）-强致癌植物 其它化学致癌物：亚硝胺、有机氯农药、偶氮芥类、酒精 寄生虫：华支睾吸虫 4、遗传 遗传性血色病、高酪氨酸血症、1-抗胰蛋白酶缺乏等导致肝硬化,四、病理,（一）大体分型 块状型：最多见，直径5 cm，分单块、多块和融合块。巨块型10 cm。膨胀性生长，假包膜形成，易液化、坏死、出血，常有肝破裂、腹腔内出血等并发症。 结节型：癌结节5cm，分单结节、多结节和融合结节，多伴有肝硬化。 小肝癌：单个结节或相邻两个癌结节直径之和3cm称为小肝癌。 弥漫型：最少见，与肝硬化难以区别，肝肿大不明显，多因肝功能衰竭而死亡。,小肝癌生物学特性：分化较好、恶性程度低、癌周有多淋巴细胞浸润、包膜多完整、癌栓发生率低、DNA 66.7%为二倍体、远处转移少。,（二）细胞分型 肝细胞型（hepatocellular carcinoma, HCC)：约90% 胆管细胞型(cholangiohepatoma)：约510 混合型：少见 特殊类型：罕见，如纤维板层型肝癌(fibrolamellar HCC)、透明细胞癌(clear-cell HCC),（三）转移途径 血行转移：肝内血行转移最早、最常见，易侵犯门静脉主干及其分支并形成癌栓；肝外转移最常见部位为肺； 淋巴转移：转移肝门淋巴结最多见； 直接蔓延：浸润至邻近腹膜及器官组织：膈肌、结肠肝曲、横结肠等 种植转移：少见，血性腹水、卵巢肿块,五、临床表现,（一）亚临床肝癌 原发性肝癌起病隐匿，早期缺乏典型症状，经甲胎蛋白（AFP）普查出的早期病例可无任何症状和体征，称为亚临床肝癌。,（二）主要临床表现,症状： 1、肝区疼痛 2、消化道症状 3、恶性肿瘤全身表现 乏力、消瘦、发热、营养不良、恶病质 4、伴癌综合征 5、转移灶症状,伴癌综合征 是由于癌肿本身代谢异常或癌组织对机体产生影响而引起的内分泌或代谢异常症候群，可以是肝癌的首发症状。自发性低血糖、红细胞增多症为常见，其他有高钙血症、高脂血症、类癌综合征、血小板增多、高纤维蛋白原血症等。,体征： 1、肝肿大 2、脾肿大 3、腹水 4、黄疸 多为阻塞性，少数为肝细胞性 5、其他 肝区血管杂音、摩擦音,临床分期： I期：无明确肝癌症状和体征者 II期：介于两者之间 III期：有腹水、黄疸、门静脉主干癌拴、腹腔淋巴结肿大、远处转移或恶液质之一者。,六、并发症,1、肝性脑病（hepatic encephalopathy) 终末期常见，占死因1/3 2、上消化道出血 占死因15% 3、肝癌结节破裂出血 发生率914 4、继发感染,七、实验室检查,（一）肿瘤标记物 1、甲胎蛋白（-fetoprotein, AFP） 是当前诊断肝癌最特异的标志物，阳性率7090，广泛应用于肝细胞癌的普查、诊断、疗效判断及复发预测。早于症状出现8-11个月。 AFP诊断肝细胞癌的标准： （1）AFP500ug/L持续4周 （2）AFP由低浓度逐渐升高不降 （3）AFP200ug/L持续8周,AFP升高的鉴别 亦可见于孕妇、新生儿及睾丸或卵巢等生殖腺胚胎瘤。2045活动性肝病，包括慢性肝炎和肝硬化也可有AFP升高，但一般在25200g/L，常伴有ALT明显升高，两者呈相随或同步关系，12月内随病情好转、ALT下降而下降。 AFP异质体 扁豆凝集素（LCA) 亲和双向放射免疫电泳将AFP分为LCA结合型和LCA非结合型。肝癌患者结合型AFP25%。,2、-谷氨酰转肽同工酶II（ - GGT II）AFP阴性肝癌阳性率72.7% 3、异常凝血酶（AP） 250g/L阳性，HCC阳性率67 4、-L-岩藻糖苷酶（ -AFU）110nkat/l 75%敏感性 90%特异性 5、其它：AIF（酸性同工铁蛋白）、M2型丙酮酸激酶（M2-PyK）、1-抗胰蛋白酶（AAT）、醛缩酶同工酶A（ALD-A）、ALP-1（碱性磷酸酶同工酶I） 、 5-NPDV（ 5-核苷酸磷酸二酯酶同工酶）,（二）超声 2cm，早期有定位价值；结合AFP用于普查。 （三）CT 表现为局灶低密度区；显示2cm肿瘤，阳性率90%，是目前诊断小肝癌和微小肝癌的最佳方法。 （四）肝动脉造影：可显示0.51cm的病灶，阳性率可达87% （五）放射性核素肝显象 PET(11C 15O 13N 18F),常用 18F-FDC，显示组织代谢异常。,巨块型肝癌,肝右前叶小结节,肝尾状叶占位,肝硬化 肝癌肝内转移,（六）MRI（核磁共振） 对肿瘤与肝内血管关系显示更佳，显示子瘤及 瘤栓，对鉴别肝良性病变（肝血管瘤等）价值比CT大。 （七）肝穿刺活检 AFP阴性占位 CT或B超引导下穿刺更为安全准确。 （八）腹腔镜 （九）剖腹检查：临床怀疑而缺乏客观依据病例,八、诊断,凡有肝病史，中年男性患者，不明原因肝区疼痛，消瘦，进行性肝肿大者，高度怀疑，争取早期诊断。 高危人群 肝炎史5年以上，乙肝或丙肝病毒标记阳性，35岁以上。对其AFP检测结合超声影像检查每年12次是发现早期肝癌的基本措施。 亚临床肝癌的主要表现 AFP持续低浓度增高而谷丙转氨酶正常。,肝癌临床诊断标准（中国抗癌协会肝癌专业委员会）,1. AFP400ug/L，能排除活动性肝病、妊娠、生殖腺胚胎源肿瘤及转移性肝癌，并能触及坚硬及有肿块的肝脏或影像学检查具有肝癌特征性占位性病变者。 2. AFP400ug/L，有两种影像学检查具有肝癌特征性占位性病变或有两种肝癌标志物阳性（AFP异质体、AP、-GT及-AFU等）及一种影像学检查具有肝癌特征性占位性病变者。 3.肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞）并能排除转移性肝癌者。,肝癌的诊断标准,非侵入性诊断标准： 影像学标准：两种检查显示2cm的肝癌特征性占位性病变 影像学结合AFP:一种检查显示2cm的肝癌特征性占位性病变,同时AFP400g/L(排除妊娠、生殖胚胎源性肿瘤、活动性肝炎及转移性肝癌） 组织学诊断标准 影像学不能确诊的2cm的肝内结节应通过肝穿刺活检证实,九、鉴别诊断,1、继发性肝癌(secondary carcinoma of the liver) 2、肝硬化(hepatic cirrhossis) 3、活动肝病： ALT持续升高到正常数倍， AFP与ALT动态曲线平行或同步升高，甲胎蛋白异质体LCA非结合型含量75%；而原发性肝癌则为AFP升高，ALT下降或由升高转为下降，即两者曲线分离。,4、肝脓肿(hepatic abscess) 炎症表现，触痛明显，超声+CT引导下诊断性穿刺可证实，抗菌或抗阿米巴治疗有效 5、临近肝区的肝外肿瘤 腹膜后的软组织肿瘤，AFP应为阴性 6、肝非癌性占位病变 肝血管瘤(hepatic hemangiomas )、多囊肝(polycystic)、包虫病(echinococcosis)、脂肪肝(fatty liver)、肝腺瘤(hepatic adenoma)等,外科治疗：肝切除术、肝移植 肝动脉栓塞化疗术（TACE) 局部消融治疗（local ablation） 经皮肝穿刺酒精注射（PEI） 射频消融（radiofrequency ablation） 微波消融（microwave ablation） 高强度聚焦超声（HIFU） 分子靶向治疗 放射治疗 其它治疗：免疫治疗、中医中药等,谢渭芬等.中国实用内科杂志 2006;26(24):1931-1933,十、原发性肝癌治疗,肝癌手术切除,手术切除是目前根治原发性肝癌的最好方法。 适应症： （1）诊断明确：病变局限于一叶或半肝者,未侵及第一及第二肝门和下腔静脉者。 （2）肝功能代偿良好，凝血酶原时间不低于正常的50%，无明显黄疸、腹水或远处转移者 （3）心、肺和肾功能良好，能耐受手术者 （4）术后复发，病变局限于肝的一侧者 （5）经TAC或肝动脉结扎、插管化疗后，病变明显缩小，估计有可能手术切除者。,切除范围： 1.肝功能正常患者肝叶切除不超过70% 2.中度肝硬化50%，或仅作右肝切除 3.严重肝硬化者不能作肝叶切除 4. 肝硬化合并小肝癌者可采取局部切除,主要治疗方法之一 无肝硬化、无血管侵犯和肝外转移的首选治疗 1 年生存率83100 5 年生存率3385 主要预后指标：肝硬化、肿瘤大小、血管侵犯和肿瘤分化程度 肝癌伴肝硬化患者手术切除后仅50因肝癌复发死亡,Zakim and Boyers Hepatology 5th ed. p1120 Gastroenterology 2002;122:1609-1619,手术切除,最大限度切除肿瘤 切除硬化肝脏 减少发生肝癌的可能 恢复肝脏功能 1980s，肝癌肝移植5年生存率1840,肝 移 植,Milan criteria： 1 nodule 5cm；2-3 nodules all 3cm 患者一般情况： 无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病 Child-Pugh肝功能分级为C级，或长期为B 无肝外转移性肿瘤,肝移植标准,Mazzaferro V, et al. N Engl J Med, 1996; 11: 693699,局限性肝癌，不伴有肝硬化，首选肝切除 合并肝硬化，肝功能失代偿（C级），且符合移植条件，首选肝移植 可切除的局限性肝癌，且肝功能代偿良好的肝硬化，无统一标准,肝移植 vs 手术切除,中国抗癌协会 中华肝病学会肝癌学组 肿瘤 2009; 29(4):295-304,非切除性外科治疗 适用于有手术指征但术中未能切除的患者 主要方法有-196液氮冷冻治疗、高功率激光气化治疗、微波局部高热治疗、术中瘤内无水酒精注射、肝动脉结扎、肝动脉插管化疗等,介入治疗 肝动脉栓塞化疗（TACE) 材料：明胶海绵（中央性栓塞）、碘化油（末梢性栓塞）、不锈钢圈、含化疗药的微球和微囊 化疗药物：顺铂、丝裂霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶 超声引导下经皮穿刺瘤内无水酒精注射（PEI) 适用于肿瘤小但不适合手术者（直径3 cm且结节数3伴有肝硬化的患者），需反复多次注射,TACE是不能手术切除或肝移植肝癌患者的一线治疗方法 有效率2060 对不能手术切除的HCC患者 1 年生存率 82 2 年生存率 47 3 年生存率 26 5 年生存率 16,肝动脉栓塞化疗术 （transarterial chemoembolization, TACE）,Hepatology 2003;37:429-442,术后50以上患者出现肝功受损、发热、腹痛、恶心、呕吐、轻度肠梗阻等 可出现肝脓肿、门脉血栓等并发症 病例选择是提高疗效的关键： Child A、无症状、肿瘤侵犯不超过50肝脏,肝动脉栓塞化疗术 （transarterial chemoembolization, TACE）,通过化学物质（如无水酒精、醋酸等），或是温度变化如高频电流、微波、激光产生高温，冷冻介质产生低温等使局部肿瘤坏死以达到治疗目的 B超或CT引导下，或在开腹手术、腹腔镜手术中进行 常用方法： 经皮肝穿刺酒精注射（PEI） 射频消融（radiofrequency ablation，RFA） 微波消融（microwave ablation，MWA） 高强度聚焦超声（HIFU） 冷冻治疗,局部消融治疗 （ local ablation ）,B超引导下的PEI，是利用无水酒精的蛋白凝固作用，直接作用于肿瘤细胞，使其变性、坏死 优点：简便、安全、经济 缺点：较适用于瘤体较小的肿瘤，需多次注射 直径2 cm肝癌90100坏死 直径3 cm肝癌7080坏死 直径35 cm肝癌50坏死 适用于癌径3 cm且结节数3的患者,经皮肝穿刺无水酒精注射 （percutaneous ethanol injection，PEI）,原理：通过高频电流产生局部高温（60100以上），形成直径2.05.0cm大小可调控的球形热凝固灶，使肿瘤坏死。,EI-Serag HB, et al. Gastroenterology 2008;134:1752-1763,射频消融治疗 （radiofrequency ablation，RFA）,5cm肝癌，与手术切除比较，总生存率和复发率无明显差别 Chen MS, et al. Ann Surg 2006;243:321-328 2cm肝癌（218例），97有效，5年生存率68 Livraghi T, et al. Hepatology 2008;47:82-89 治疗方式选择取决于肝功能、门脉高压、肿瘤位置等 严重肝硬化或位于肝门区靠近大血管的小肝癌，可取得良好疗效,射频消融治疗 （radiofrequency ablation，RFA）,对肿瘤直径2cm者，RFA与PEI疗效相当 2.0cm者RFA优于PEI，局部肿瘤复发率低，生存率明显提高 对肿瘤直径4cm且不适合手术切除和肝移植者，RFA是首选治疗方法,射频消融 vs 无水酒精注射 治疗肝癌,在超或的引导下，把一根或多根微波针状辐射天线（微波刀头）经皮穿刺直接插入肿瘤瘤体，利用微波的热效应，使其组织凝固性坏死。 微波消融和射频消融疗效相当,微波消融 （microwave ablation）,体外低能量超声聚焦于体内肿瘤区域，使振动波的机械能转化为热能，导致聚焦区肿瘤组织发生凝固性坏死 优点：安全、无创 缺点：聚焦区域小、治疗时间长、常需反复多次进行、可能产生严重皮肤烧伤等 临床中一般不单独用于治疗肝癌,高强度聚焦超声 （high intensity focused untrasound, HIFU）,冷冻治疗是经冷冻探头将冷冻介质直接定位于肿瘤区域，由其产生低温以摧毁肿瘤组织 液氮冷冻系统和氩氦冷冻系统（氩氦刀） 冷冻消融经验相对欠缺，资料较少,冷冻治疗,传统认为肝癌放疗不敏感，副作用大,近年由于定位方法和放射能源的改进，疗效有所提高， 常用的放射能源有60Co和直线加速器，可与TACE或PEI联合。 三维适形放射治疗（3D conformal radiation therapy） 调强适形放射治疗（intensity modulated radiation therapy） 放疗指征 肿瘤局限，但未能手术 手术后残留病灶者 局部处理以防止并发症发生 远处转移灶的治疗,放射治疗,The majority of HCC patients have advanced disease at the time of diagnosis Many patients develop recurrence or progression after local therapy HCC is generally recognized as a chemo-resistant tumor,Furuse J. Crit Rev in Oncol Hemat 2008;67:815,分子靶向治疗,Clinical Trials of EGFR targeted agents for HCC,Furuse J. Crit Rev in Oncol Hemat 2008;67:815,Clinical Trials of VEGF or VEGF receptor targeted