脑利钠肽临床应用的研究进展.doc

脑利钠肽临床应用的研究进展1 Sudoh T, Kangawa K, MinaminoN, et al. A new natriuretic peptide in porcine brainJ. Nature, 1988,332(10):78-862 Marc V, Jozef B, Marc G. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspectsJ. Eur J Heart Failure, 2004.6:261-2683 Koller KJ, Goeddel DV. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptorsJ. Circulation, 1992,86(4):1081-10884 Lang CC,Choy AM, Struthers AD. Atrial and brain natriuretic peptides:a dual natriuretic peptide system potentially involved in circulatiory homeostasisJ. Clin Sci(Lond),1992,83(5):519-5205 Soleilhac JM, Lucas E, Beaumont A et al. A94-kDa protein, identified as neutral endopeptiidase-23.11, can in activate atrlal natriuretic peptide in the vascular endotheliumJ. Mol pharmacol, 1992,41(4):609-6146 Colucci WS, Elkayam U, Horton DP, et al. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide in the treatment of decompensateed congestive heart failureJ. NEngl J Med,200,343:246-2537 Yancy CW, Saltzberg MT, Berkowitz RL, et al. 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J Cardiac Failure,2004,10:120-125脑利钠肽临床应用的研究进展脑利钠肽（B-type natriuretic peptide, BNP）是利钠肽类的一种肽类神经激素，同族的还有心房利钠肽（ANP）和C-型利钠肽（CNP），1988年由日本学者Sudoh1等从猪脑中分离纯经出来，随后被证明大量存在于人类心肌组织中，并主要由心肌细胞分泌。2000年美国FDA将BNP批准为临床诊断心衰的血清标志物，2001年8月FDA正式批准BNP的基因重组药物重组人脑利钠肽（rh BNP）上市用于临床急性失代偿性心力衰竭（ADHF）救治，2005年4月我国自主研发的新活素（rh BNP）获国家产品药品监督管理者（SFDA）批准上市。近年来，BNP的临床研究及应用发展迅速，其价值和前景备受关注。本文就BNP临床应用的研究进展作一综述。1 BNP的生物学特性1.1 BNP的来源与结构BNP最先从猪脑中得到，故名脑利钠肽，后在心脏中分离出来，且心脏的BNP多于脑，与ANP均属心脏利钠肽类。近年来则采用生物技术，以大肠杆菌为生产菌种，利用脱氧核糖核酸（DNA）基因重组技术大量生产，我国自主研发的高纯度冻干粉新活素（rh BNP）正是这一新品。不同种属BNP的分子结构和长度有很大差异。人类BNP分子结构的主要特征是含有具生物活性的由32个氨基酸组成的肽链，具有一个由分子内二硫键密切相关2。BNP基因片段位于1号染色体的短臂远端，其上游与ANP基因片段相连，它包含3个外显子和2个内显子。通过MRNA转录成由108个氨基酸组成的BNP前体（pro BNP），pro BNP与ANP共存于心肌的一些分泌颗粒中，当心肌细胞受到刺激时，Pro BNP即被释放出来，并迅速被活化酶分解为活性的含32个氨基酸的C端片段（BNP）和无活性的含76个氨基酸的N端片段（NT-pro BNP）。rhBNP是BNP的基因重组物，其分子结构特征和生物活性与BNP完全相同，分子式C143H244N50O42N4，相对分子质量为3464U。1.2 BNP的分布、受体与降解BNP广泛分布于心、肺、脑、脊随等组织中，其中以心脏含量最高。脑部BNP主要集中于脑干、嗅脑与下丘脑、血管组织中亦有少量存在。心脏内BNP主要存在于左、右心房，其中右心房为左心房的3倍，心室的含量不足心房的1/20。心室含量少是因为pro BNP不储存在心室中，只有当室壁张力升高时才迅速BNP基因表达，大量合成BNP分泌入血。循环中的BNP主要有低相对分子量的BNP32和高相对分子量的pro-BNP两种形式，正常人血浆中以pro-BNP为主，心房肌中则为BNP-32。BNP受体有A型、B型和C型三种，均为跨膜受体，广泛分布于肾脏、心脏、血管内皮、血管平滑肌、肾上腺和中枢神经系统。大血管中主要为A-受体，B-受体主要存在于脑组织，C-受体主要在肾脏和血管。三种受体是各型利钠肽的共同受体，但其亲合力各不相同。A-受体的综合性顺序为ANPBNPCNP；B-受体为CNPANP=BNP；C-受体为ANPCNPBNP。BNP尚未发现有特异性受体，它与A、B受体均可结合，A、B受体通过激活颗粒型鸟苷酸环化酶促进细胞内环磷酸鸟昔（CGMP）的合成激活G蛋白激酶（PKG），参与BNP的生物活性作用，并通过CGMP作为第二倍使介导生物活性反应3。C-受体为清除受体，与利钠肽及其片段结合，通过抑制G蛋白降低环磷酸腺苷水平并激活磷脂酰肌醇通路，参与其代表4。BNP主要在肺和肾内降解。正常人的BNP血浆半衰期（t1/2）约22min，是ANP的7倍，但其代谢清除率几乎一致，大约61min。清除循环中的BNP主要通过两条途径5：一是通过C-受体介导，通过细胞内胞饮作用，将BNP吞入细胞内，由细胞内溶酶体降解；二是通过细胞膜表面的非特异性中性内肽酶2411（NEP）打开利钠肽的环状结构而降解。NEP在肺及肾脏中浓度较高，且ANP对NEP的亲和力明显高于BNP，但第二途径仍是BNP代谢的主要途径，再者C-受体对ANP的亲和力高于BNP，故BNP的t 1/2远长于ANP（t 1/2约3min）。2 BNP的生理作用及机制2.1 拮抗神经内分泌系统BNP能抑制肾素血管紧张素（ACE）醛固酮系统（RAAS）的功能和内皮激素（ET-1）的分泌及交感神经的保钠、保水作用，全面拮抗神经内分泌系统过度激活产生的心脏毒性6-8。即使在心脏充盈期血压下降时，这些中枢和外周交感神经的抑制效应依然可抑制心肌交感神经的活性9。2.2 排钠利尿作用BNP通过抑制血管紧张素II和醛固酮分泌，增加肾小球滤过率（GFR）和抑制肾髓质集合管钠重吸收而产生中度排钠利尿作用，以降低体循环阻力及血浆容量，从而起到保护心脏的作用。BNP的这一作用不影响电解质平衡10，并可加强噻嗪类利尿剂的功效，减少其使用6。噻嗪类利尿剂可致血容量减少及RAAS和交感神经系统的活性增加，持续应用降低GFR和显著升高血醛固酮水平，与rhBNP伍用则明显增加GFR、尿量和尿钠排泄，同时消除了血浆醛固酮水平升高11。2.3 扩血管作用BNP有扩张动、静脉的作用，能明显降低右房压（RAP）、肺动脉平均压12、肺毛细血管楔压（PCWP）、周围血管阻力和平均动脉压，且其扩血管程度呈剂量依赖性。这一作用主要是由于BNP与A-受体结合后激活与之偶联的鸟苷液环化酶，提高靶器官（心、肺、肾等）细胞内CGMP的浓度，激活血管内皮PKG，发挥均衡的扩血管作用13，也由于其拮抗去甲肾上腺素（NE）、血管紧张素（ACE）II和ET1等缩血管物质的作用。BNP无直接正性肌力作用，引起的心脏指数增加，是由于血管扩张后心脏的负荷的下降，且不引起反向性心动过速14，也不引起心肌耗氧量增加15、16。2.4 延缓心脏重塑BNP作为内源性活性因子，多环节逆转心管疾病的病理生理性重塑，全面启动心脏保护机制：抑制转化生长因子（TGF-B）诱导的纤维化基因、炎症 子基因的表达上调，并直接抑制心肌纤维母细胞繁殖量化和胶原合成，增加心肌组织弹性，阻抑心肌纤维化进程17。促进细胞外间质金属蛋白酶（MMPs）的活性，调控MMPs的组织型抑制物（TIMPs）的释放，加速对细胞间质胶原纤维的降解，恢复正常心脏组织细胞构成17、18。通过丝裂素原激活的蛋白激酶（MAPKs）途径和细胞外信号调节酶（ERK）途径，抑制纤维化基因表达和纤维母细胞的增殖分化，降低室壁僵硬度17。此外，BNP降低醛固的作用亦可间接减轻心肌重塑的进展。3 BNP的临床应用BNP是人体内源性激素，为各种病理因素导致心功能受损时心室产生的一种代偿性心脏保护因子。作为诊断心衰的血清标志物，人们对其心脏血管疾病的诊断、鉴别、治疗监测和预后分级、评估等方面进行大量研究，而作为药物治疗应用的则是其基因重组物rhBNP。rhBNP与BNP具相同的氧基酸序列生物活性及立体空间结构，因此二者具完全相同的作用及其机制。2003年意大利国家医学会议上推荐BNP对心衰的应用主要有5个方面：人群心衰的筛查；在呼吸困难患者中心衰的鉴别诊断；急诊内治疗应用；心衰病人的预后分级；心衰治疗的监测指导；但近几年随着大量深入临床研究，其应用范围愈来愈广泛。3.1 BNP在诊断、治疗监测和预后评估中的应用自2000年BNP被FDA批准为诊断心衰以来，人们便在充血性心力衰竭（CHF）、急性心肌梗死（AMI）、不稳定心绞病（UA）、原发性肺动脉高压（PPH）、左心室肥厚、呼吸困难、高血压、心律失常等疾病的诊断、鉴别和预后分级评估上做了大量研究，并对蛛网膜下隙出血（SAH）后脑血管痉挛（CAS）及急性脑外伤（ACI）等与BNP的相关性，BNP对儿童疾病和川崎病的诊断、卡维地洛治疗HF和缺血性心肌病（ICM）过程中监测BNP的意义等做了深入的探讨。现仅就ACS和CHF作简要介绍。3.1.1 BNP与急性冠心脏综合征（ACS） ACS包括AMI和UA，是一组心肌缺血性疾病，AMI是粥样斑块破裂，血小板聚集和血栓形成。Morita19和Arakawa20等发现，AMI后约6h血浆BNP明显升高，并逐渐上升，约24h达高峰，且BNP升高水平与肌酸磷酸激酶（CPK）峰值、梗死面积呈显著正相关。表明检测AMI病人血浆BNP可同时预测梗化区大小及左心室功能。Robberto等21研究发现，在诊断AMI的生化指标中，BNP的敏感度明显高于肌酸磷酸激酶一同工酶（CKMB）和肌钙蛋白I（TnI）（70.8%对45.8%，50.7%，P0.01，BNP诊断的特异性是68.9%。这些血清标志物联合应用将明显提高诊断的敏感度达87.3%，阴性排除率可达97.3%。另外，血浆BNP还可预测ACS患者的死亡率和心室重构的程度，Nagaya等22对30例AMI患者发作症第2，7，14，30天测定血浆BNP，证实AMI第7天的血浆BNP能可靠预测AMI后1个月时心室重构程度，且100ng/L者发生左心室扩大的危险性大。3.1.2 BNP与CHF近年国外研究证实，血浆BNP水平是评估HF患者预后和危险分层的重要标志物，也是心功能恶化非常有效的检测指标。Harrison等23对325例因呼吸困难到急诊科就诊者进行为期6个月随访，发现血浆BNP水平越高者，其HF预后越差。就诊时BNP480pg/ml的患者6个月内因HF复入院或死亡的发生率高达42%，而BNP230pg/ml者上述发生率仅为2%24。目前国外一般将BNP浓度的临界值定在80130ng/L之间，当BNP100ng/L时支持心功能异常或有症状性心衰的诊断。3.1.3 BNP与心律失常多项研究证实心房纤颤（AF）患者的BNP高于非AF患者。Ohta等25在对有机质性心脏病的AF患者与健康者对照研究中发现，AF组的BNP浓度明显高于健康组，经复律并维持窦心律达7d后，AF组的BNP浓度明显下降，与复律前对比差异有统计学意义。另有报道BNP能预测慢性心衰患者AF复发，预测VVI起搏后的发生，预测AF的检塞危险26。Horie等对99例植入VVI起搏器的患者进行平均5.1年的随访，发现有19例发生了AF，其血浆BNP水平明显高于未发生AR的80例，且证实了植入起搏器后血浆BNP99.0ng/ml是发生AF的独立预告因子。植入VVI起搏器13个月后测定BNP水平可预测AF的发生危险。3.2 rhBNP在CHF和ACS治疗中的应用Nesiritide（奈西立肽）是美国SCDS公司生产的rhBNP，2001年上市以来被称为新一代静脉注射治疗CHF的新药，2005年欧洲心脏病学会将其列入CHF的治疗指南。我国研发的rhBNP现在国内近150家“三甲”医院入选的2500例患者中进行多中心的IV期临床研究。3.2.1 rhBNP在治疗CHF中的应用Nesiritide在几项多中心、随机、双盲、安慰剂，对照治疗CHF的研究中显示了良好的应用前景，可以显著改善CHF患者的血流动力学，而不良反应轻微。2001年NSGET报道的一项临床试验中，127例心功能（NYHA）级CHF患者，分别给予Nesiritide 0.3ug/kg静脉注射+0.015ug/kgmin 6h静脉滴注和IV0.6ug/kg+0.03ug/（kgmin）6h静脉滴注。结果与安慰剂组对照，治疗组85例肺毛细血管楔压（PCWP）、外周循环阻力（SVR）明显降低，心脏指数（CI）明显升高。以IIV0.6ug/kg+0.03ug/（kgmin）组为例，患者的PCWP从28mmHg降至18mmHg，CI由1.9L(minm2)升至2.3L/（minm2)，CHF症郑州 体征及血流动力学明显改善。两治疗组血浆醛固酮水平分别下降2.5ng/dl和1.6ng/dl，而安慰剂组则上升了0.6ng/dt。两组治疗组去