高血压病的药物治疗.doc

高血压病的药物治疗高血压(hypertension)是以体循环血压升高为主要临床表现的综合征，分为原发性高血压(essential hypertension)及继发性高血压(secondary hypertension)。原发性高血压又称为高血压病，占高血压的90%以上，继发性高血压是某种临床疾病的一种表现，本身有明确而独立的病因，约占所有高血压的5%10%。心脑血管病是目前我国首位死因，高血压是第一危险因素，尽早控制高血压病是预防心脑血管病的主要措施。一、病因与发病机制（一）病因1.原发性高血压的病因不明，目前认为是在一定的遗传背景下由于多种后天因素使血压的正常调节机制失代偿所致。 2. 继发性高血压常见病因：肾实质病变是继发性高血压最常见的病因，如急慢性肾小球肾炎、肾结核、多囊肾、糖尿病肾病等；肾动脉狭窄是继发性高血压的第二位病因；原发醛固酮增多症所致的高血压，是临床最易误诊的继发性高血压；嗜铬细胞瘤所致高血压多为阵发性发作，其瘤体90%以上位于肾上腺髓质，间歇或持续释放大量儿茶酚胺，引起血压升高和代谢紊乱；其他如主动脉缩窄、脑肿瘤、长期应用肾上腺皮质激素、皮质醇增多症（又称Cushing综合征）等所致的高血压均有其相应表现。（二）发病机制血压的形成取决于心输出量和体循环周围血管阻力。高血压的血流动力学特征主要是总外周血管阻力增高。对其发病机制的解释有以下几个方面：1交感神经系统活性亢进是高血压形成和维持的最重要机制 人在长期精神紧张、压力、焦虑等环境下，可促使多种神经介质释放，如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、血管加压素等，导致交感神经兴奋性增强，引起阻力小血管收缩，血压升高。2肾性水钠潴留 当某些因素如肾脏排钠激素分泌减少时，引起肾性水钠潴留，血压升高。3细胞膜离子转运异常 正常血管平滑肌有许多特异离子通道，维持细胞内外离子浓度的平衡。当细胞膜离子转运异常，可导致细胞内钠、钙离子浓度升高，易致高血压。4肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)激活 肾小球入球动脉的球旁细胞可分泌肾素，激活肝脏产生的血管紧张素原而生成血管紧张素(Ang)，再经血管紧张素转换酶(ACE)的作用，使Ang转化成血管紧张素（Ang），Ang具有强大的血管活性，使血管收缩，醛固酮分泌增加，交感神经兴奋性增强，此均可使血压升高。长期高血压可引起全身小动脉病变，血管平滑肌细胞增殖和纤维化，管壁增厚和管腔狭窄，导致心、脑、肾等重要脏器缺血。左心室后负荷增加，儿茶酚胺及Ang等刺激心肌细胞肥大和间质纤维化，引起左心室肥厚和扩大，可导致心力衰竭；颅底动脉粥样硬化可造成脑缺血和脑血管意外；肾小球内囊压力升高，肾小球纤维化、萎缩，肾单位不断减少，肾动脉粥样硬化，肾实质缺血，血压进一步升高及肾功能衰竭。二、临床表现（一）高血压的分类2010年中国高血压防治指南对高血压定义及分类进行了修订，高血压诊断标准为在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压140mmHg和或舒张压90mmHg。收缩压140mmHg和舒张压90mmHg为单纯性收缩期高血压。患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140/90mmHg，也诊断为高血压。根据血压升高水平，又进一步将高血压分为1级、2级和3级（见表4-1）。表4-1 血压水平的定义及分类 类 别 收缩压(mmHg) 舒张压(mmHg) 正常血压 120 和 80 正常高值 120139 和（或） 8089 高血压 140 和（或） 90 1级高血压（轻度） 140159 和（或） 9099 2级高血压（中度） 160179 和（或） 100109 3级高血压重度） 180 和（或） 110 单纯收缩期高血压 140 和 180 或DBP90-99 或DBP100-109 或DBP110无其他危险因素 低危 中危 高危1-2个危险因素 中危 中危 很高危3个或以上危险因素或 高危 高危 很高危靶器官损害或糖尿病临床并发症 很高危 很高危 很高危表4-3 影响高血压患者心血管预后的重要因素 心血管危险因素 靶器官损害(TOD) 伴临床疾患-高血压（1-3级） -左心室肥厚 -脑血管病：-男性55岁；女性65岁 心电图： 脑出血 Sokolow-Lyons38mv或 缺血性脑卒中-吸烟 Corme112440mm-mms 短暂性脑缺血发作-糖耐量受损（2小时血 超声心动图LVMI:糖7.8-11.0 mmol/L）和 男125，女120g/m2 -心脏疾病：或空腹血糖异常 心肌梗死史 (6.1-6.9mmol/L) -颈动脉超声IMT0.9mm 心绞痛 或动脉粥样斑块 冠状动脉血运重建史-血脂异常 -颈-股动脉脉搏波速度12m/s 充血性心力衰竭 TC5.7mmol/L （*选择使用） -肾脏疾病： (220mg/dL)或 糖尿病肾病 LDL-C3.3mmol/L -踝臂血压指数0.9 肾功能受损 (130mg/dL)或 （*选择使用） 血肌酐： HDL-C133mol/L(1.5mg/dL) (40mg/dL) (eGFR124mol/L(1.4mg/dL)-早发心血管病家族史 或血清肌酐轻度升高： 蛋白尿( 300mg/24h) （一级亲属发病年龄 男性115-133mol/L -外周血管疾病 90cm -微量白蛋白尿： -糖尿病 女性 30-300mg/24h或 空腹血糖：7.Ommol/L 85cm) 白蛋白肌酐比： (126mg/dL) 或肥胖 30mg/g (3.5mg/mmol) 餐后血糖：11.1mmol/L ( BMl28kg/m2) (200mg/dL)-高同型半胱氨酸 糖化血红蛋白：(HbA1c) 6.5% 10mol/LTC:总胆固醇；LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C:高密度脂蛋白胆崮醇；LVMI:左心室质量指数；IMT:颈动脉内膜中层厚度；BMI:体质量指数。（三）症状与体征绝大多数高血压患者通常起病缓慢，早期常无症状，可以多年自觉良好而偶于体格检查时发现血压升高，少数患者则在发生心、脑、肾等并发症后才被发现。有些患者可有头痛、眩晕、气急、疲劳、心悸及耳鸣等症状，类似自主神经功能失调的表现，但并不一定与血压水平相关，且常在患者得知患有高血压后才注意到。体检时可听到主动脉瓣第二心音(A2)亢进、主动脉瓣区收缩期杂音或收缩早期喀喇音。长期持续高血压可有左心室肥厚并可闻及第四心音。长期高血压引起心、脑、肾等重要脏器并发症。（四）并发症 1心血管疾病 长期动脉高压可导致左心室肥厚、扩大，最终导致充血性心力衰竭。高血压可促使冠状动脉粥样硬化的形成及发展，并使心肌氧耗量增加，可出现心绞痛、心肌梗死、心力衰竭及猝死。 2脑病 长期高血压可形成小动脉的微动脉瘤，当血压骤然升高时可引起破裂而致脑出血。高血压也可引起短暂性脑缺血发作及脑动脉血栓形成。血压极度升高可发生高血压脑病，血压降低即可消除。 3肾疾病 长期持久血压升高可致进行性肾硬化，并加速肾动脉粥样硬化的发生，可出现蛋白尿、肾功能损害。 4血管性疾病 除心、脑、肾、血管病变外，严重高血压可促使主动脉夹层形成并破裂，常可致命。5眼底改变 高血压不同时期，其眼底改变不同。分为4级：I级，视网膜动脉变细，反光增强，呈银丝样改变；级，动静脉交叉异常，可见静脉受压现象；级，眼底出血或渗出；级，出血或渗出伴有视乳头水肿。其分级与高血压严重程度相关。（五）高血压的临床类型 原发性高血压大多起病及进展均缓慢，病程可长达10年以上，症状轻微，逐渐导致靶器官损害。但少数患者可出现以下不同临床类型： 1恶性高血压 发病急骤，多见于中、青年；血压急剧升高，出现头痛、视力模糊、眼底出血、渗出和视乳头水肿；蛋白尿、血尿、管型尿及肾衰竭；进展迅速，可死于脑卒中、心力衰竭及肾衰竭。 2高血压危象 因紧张、劳累等因素致全身小动脉强烈痉挛，血压急剧升高，重要脏器供血不足而产生危急症状，出现头痛、烦躁、眩晕、恶心、呕吐、心悸、视力模糊等严重症状，重者可出现心绞痛、急性左心衰竭（肺水肿）或高血压脑病。 3高血压脑病 高血压患者发生急性脑循环障碍，出现因脑水肿和颅内压升高所致的临床征象，表现为头痛、神志改变、烦躁、意识模糊，严重可出现抽搐、昏迷。 4.老年人高血压 年龄60岁的高血压即为老年高血压。50%以上的患者为单纯收缩期高血压。老年人高血压常有不同程度的靶器官损害，如脑卒中、心力衰竭、心肌梗死及肾衰竭，并且容易造成血压波动及直立性低血压，尤其在服用降压药物时。三、治疗原则（一）一般治疗原则1合理膳食 尽可能减少钠盐的摄入量，每日食盐量不超过6g，并增加食物中钾盐的摄入量。多食含钾和钙盐丰富的水果、蔬菜和牛奶；减少含脂肪高的猪肉，增加含蛋白质较高而脂肪较少的禽类及鱼类。2戒烟限酒 饮酒和血压水平及高血压患病率之间呈线性相关，戒烟对心血管具有良好的益处，大量饮酒可诱发心脑血管事件。3. 适度运动及控制体重 超重和肥胖是导致血压升高的重要原因之一，而以腹部脂肪堆积为典型特征的中心性肥胖还会进一步增加高血压等心血管与代谢性疾病的风险，适当降低升高的体重，减少体内脂肪含量，可显著降低血压。一般的体力活动可增加能量消耗，对健康十分有益。而定期的体育锻炼则可产生重要的治疗作用，可降低血压、改善糖代谢等。4. 保持良好心态 长期精神压力和心情抑郁是引起高血压和其他一些慢性病的重要原因之一。应正确对待自己、他人和社会，积极参加社会和集体活动，保持良好心态。（二）药物治疗原则无论应用何种治疗方案，选择何种药物，治疗高血压的共同指标为降低血压，并有效她降低心血管并发症的发生率和病死率，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和发展。药物治疗高血压应采取以下原则：1小剂量 初始治疗时通常应采用较小的有效治疗剂量，并逐步增加剂量。降压药物需要长期或终身应用。2尽量使用长效制剂 尽可能使用一天一次给药的长效药物，以有效控制夜间血压与晨峰血压，更有效预防心脑血管并发症发生。如使用中、短效制剂，则需每天2-3次用药，以达到平稳控制血压。3联合用药 为增大降压效果而不增加不良反应，用低剂量单药治疗疗效不理想时，可以采用两种或两种以上药物联合治疗。4个体化 根据患者具体情况和耐受性及个人意愿或长期承受能力，选择适合患者的降压药物。四、药物治疗（一）常用抗高血压药物目前我国临床常用的抗高血压药有利尿药、肾上腺素受体阻断药、钙通道阻滞药、血管紧张素I转化酶抑制药、血管紧张素受体拮抗药。1利尿药：通过利钠排水、降低高血容量负荷而发挥降压作用。降压起效平稳、缓慢，持续时间相对较长，作用持久，服药2-3周后作用达高峰。可单独用，也可宜与其他类降压药合用。利尿药包括袢利尿药（呋塞米）、噻嗪类（氯氯噻嗪）和保钾类（螺内酯、氨苯蝶啶）。用于控制血压的利尿剂主要是噻嗪类利尿剂。 以氧氯噻嗪（hydrochlorothiazide）为主的噻嗪类利尿药不论是单用，还是与其他抗高血压药物联用，都有明确的疗效。由于其降压作用温和、持久、长期用药无明显耐受性、不良反应小并且使用方便，所以应用最为普遍。噻嗪类利尿药特别适用于轻、中度高血压患者及老年人单纯收缩期高血压、合并肥胖的高血压及高血压合并心力衰竭的患者。可降低高血压患者心、脑血管并发症的发病率和病死率。其不良反应与剂量密切相关，故通常应采用小剂量。噻嗪类利尿剂可引起低血钾，长期应用者应定期监测血钾，并适量补钾。痛风者禁用；对高尿酸血症，以及明显肾功能不全者慎用。吲哒帕胺（indapamide）属非噻嗪类利尿药，具有轻度利尿和钙拮抗作用，降压作用温和，疗效确切，并且有心脏保护作用。吲哒帕胺不具有传统利尿剂造成代谢异常的不良反应，较少引起低血钾，目前已在临床广泛应用。袢利尿药利尿作用迅速、强大，高血压危象及伴有慢性肾功能不良者应用较多，但过度作用可致低血钾、低血压。保钾利尿剂如氨苯蝶啶（triamterene）、醛固酮受体拮抗剂如螺内酯（spironolactone）等有时也可用于控制血压。在利钠排水的同时不增加钾的排出，在与其他具有保钾作用的降压药如ACEI或ARB合用时需注意发生高钾血症的危险。螺内酯长期应用有可能导致男性乳房发育等不良反应。2受体阻断药：主要通过抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率从而发挥降压作用。受体阻断药起效较缓慢，连续用药数周后出现显著疗效。长期应用受体阻断药可降低心、脑血管并发症的发生率和病死率。本类药物用于各型高血压，尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病心绞痛、慢性心力衰竭、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者，对老年高血压患者受体阻断药的效果较差。与其他抗高血压药合用效果更明显，尤其与利尿药合用可加强降压作用。常见的不良反应有疲乏、肢体冷感、激动不安、胃肠不适等，还可能影响糖、脂代谢。高度心脏传导阻滞、哮喘患者为禁忌症。慢性阻塞型肺病、运动员、周围血管病或糖耐量异常者慎用；糖脂代谢异常时一般不首选受体阻滞剂。长期应用者突然停药可发生反跳现象，即原有的症状加重或出现新的表现，较常见有血压反跳性升高，伴头痛、焦虑等，称之为停药综合征。故如需停药，临床上主张在2周内逐渐减量，以避免停药综合征。用于治疗高血压的受体阻断药有普萘洛尔（propranolol）、纳多洛尔（nadolol）、美托洛尔（metoprolol）、阿替洛尔（atenolol）等。其中普萘洛尔为非选择性口受体阻滞药，口服吸收完全，用于治疗各种程度的原发性高血压，与其他抗高血压药合用效果更明显。3钙通道阻滞药：钙通道阻滞药能选择性地阻断电压门控Ca2+通道，抑制血管平滑肌及心肌Ca2+内流，从而使血管平滑肌松弛，外周血管阻力降低，血压下降。钙通道阻滞药以降压迅速、作用稳定为其特点，对各型高血压均有降压作用，但对正常血压影响不明显。钙通道阻滞药包括二氢吡啶类钙拮抗剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂。前者如硝苯地平（nifedipine）、尼群地平（nitrendipine）、拉西地平（lacidipine）、氨氯地平（amlodipine）和非洛地平（felodipine）等。此类药物为基础的降压治疗药物，可显著降低高血压患者脑卒中风险。可与其他抗高血压药物联合应用，尤其适用于老年人高血压、单纯收缩期高血压、伴稳定性心绞痛、冠状动脉或颈动脉粥样硬化及周围血管病患者。常见副作用包括反射性交感神经激活导致心跳加快、面部潮红、脚踝部水肿、牙龈增生等。临床上常用的非二氢吡啶类钙拮抗剂主要包括维拉帕米（verapamil）和地尔硫（diltiazem）两种药物。此类药物对心脏作用最为明显，具有负性肌力、负性频率和负性传导作用，对缺血心肌有保护及抗心肌肥厚作用。适用于并发心绞痛及窦性心动过速或室上性心动过速的高血压患者。常见副作用包括抑制心脏收缩功能和传导功能，有时也会出现牙龈增生。2-3度房室传导阻滞、心力衰竭患者禁止使用。因此，在使用非二氢吡啶类钙拮抗剂前应详细询问病史，应进行心电图检查，并在用药2-6周内复查。4血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）：通过抑制血管紧张素I转化酶，减少Ang的生成和升高缓激肽水平而发挥作用。常用药包括卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril)、贝那普利（benazepril）、赖诺普利（lisinopril）等，在欧美国家人群中进行了大量的大规模临床试验，结果显示此类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用。ACEI单用降压作用明确，适用于各型高血压，对肾性及原发性高血压均有效，与利尿药及受体阻断药合用能增强疗效。ACEI对缺血心肌与肾脏具有保护作用，可增加胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，适用于伴有慢性心功能不全、缺血性心脏病、糖尿病肾病的高血压患者。最常见不良反应为持续性干咳，多见