药动学ppt课件

2019/4/5,1,第三章 药物代谢动力学 商洛职技学院药理教研室 王生杰,2019/4/5,2,第三章 药物代谢动力学,药动学是研究药物的体内过程及血药浓度随时 间而变化的规律。 研究内容包括： 药物体内过程： 吸收 (absorption) 分布 (distribution) 代谢 (metabolism) 排泄 (excretion) 血药浓度的动态变化规律。,2019/4/5,3,2019/4/5,4,第一节 药物的跨膜转运 第二节 药物的体内过程 第三节 血药浓度动态变化规律,2019/4/5,5,第一节 药物的跨膜转运,跨膜转运: 指药物通过生物膜的过程。 生物膜的结构：,生物膜由双分子脂质层（主为磷脂）组成。 只有脂溶性的药物才易通过生物膜而转运。,药物跨膜转运的主要方式：被动转运和主动转运。,2019/4/5,6,一、被动转运：顺差、不耗能,（一）简单扩散（脂溶扩散）： 脂溶性药物，溶解于生物膜的类脂质层中，从高 浓度一侧向低浓度一侧扩散。 1. 特点： （1）顺差转运 （2）不耗能 （3）不需载体 （4）无饱和限速 （5）无竞争性抑制,2019/4/5,9,2019/4/5,10,3. 药物解离度影响脂溶扩散的基本规律：,弱酸药，在酸性中，解离度小，脂溶性高，易吸收。 弱酸药，在碱性中，解离度大，脂溶性小，难吸收。 弱碱药，在碱性中，解离度小，脂溶性高，易吸收。 弱碱药，在酸性中，解离度大，脂溶性小，难吸收。,2019/4/5,11,酸性药 在碱性中易解离，难通过 生物 膜,碱性药 在碱性中解离少，容易通过生物膜,2019/4/5,12,(二)膜孔滤过（水溶扩散）： 小分子水溶性物质，从膜孔被动扩散的转运。 尿素、水、乙醇等,受渗透压的影响。 (三)易化扩散: 某些药物，在载体协助下通过生物膜。 葡萄糖、Na+、K+、的转运。 转运速度比脂溶扩散快。 特点：1.顺差、不耗能； 2.需载体； 3.有饱和限度； 4.有竞争抑制性。,2019/4/5,13,2019/4/5,14,二、主动转运： 有些药物在细胞膜载体协助下，逆差、耗能、 通过生物膜的过程。 特点： （1）逆差 （2）耗能 （3）需载体 （4）有饱和限度 （5）有竞争性抑制性,2019/4/5,15,转运方式 方向 能量 载体 顺差 逆差 需要 不需 需要 不需 简单扩散 膜孔虑过 易化扩散 主动转运 ,跨膜转运小结：,2019/4/5,16,第二节 药物的体内过程 一、吸收(absorption)： 药物从给药部位进入血液循环的过程。 （一）胃肠道给药： 1、口服给药 : 经小肠粘膜吸收。,2019/4/5,17,口服给药的影响因素： 1)理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。 2)药物剂型：水剂、注射剂比油剂、混悬剂、 固体剂、缓释剂、控释剂易吸收 。 3)药物制剂：崩解度、添加剂、稳定性、F等。 4）首关消除：口服的某些药物，通过肠黏膜 及肝脏时，经灭活代谢后，进入体循环药量减少。 5）吸收环境(胃肠方面)： 蠕动功能； 吸收表面积、血流量等。,2019/4/5,18,2.舌下给药: 由舌下静脉吸收，不经肝脏， 直接进入体循环。 适合于首关消除率高的药物， 如硝酸甘油、异丙肾上腺素。 3.直肠给药：可防止药物对胃肠道的刺激。,经痔上静脉通路进入门静脉，到达肝脏。不能避免首关消除,2019/4/5,19,(二)注射给药 特点: 吸收迅速、完全。 适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药； 适用于首过消除明显的药物。 静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射 (intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc),静脉给药 无吸收过程,2019/4/5,20,（三）呼吸道给药 气体和挥发性药物，经呼吸道吸入，由肺泡表面 吸收。如麻醉乙醚。 （四）皮肤粘膜给药 脂溶性极强的药物，如有机溶剂、有机磷酸酯类 经皮肤粘膜吸收。 皮肤有炎症，皮吸收增加。 加入“促皮吸收剂”如氮酮等，经皮给药可达到 全身疗效。 吸收速度：吸入肌注皮下舌下、直肠口 服黏膜皮肤,2019/4/5,21,二、分布： 吸收入血的药物，被转运到组织器官的过程。 作用快慢和强弱，取决药物分布进入靶器官 的速度和浓度； 消除的快慢，取决于药物分布进入代谢和排 泄器官的速度。,2019/4/5,22,影响分布因素： （一）体液pH和药物理化性质： （二）药物与组织的亲和力： （三）局部血流量： （四）药物与血桨蛋白结合率：,2019/4/5,23,药物血浆蛋白 结合型药物特点,不被分布、代谢、排泄；,暂时失活；,结合率高，显效慢，持时长；,竞争性置换作用。,结合型99% 游离型1% 结合型98% 游离型2%,复合物,2019/4/5,24,（五）某些屏障 血液脑组织 1、血脑屏障 血液脑脊液 脑脊液脑组织 组织学基础：致密性强 生理学意义：维持中枢内环境稳定 药理学意义：流脑首选SD 2、 胎盘屏障:与一般毛细血管无显著差别， 不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响。,2019/4/5,25,三、生物转化: 药物在体内化学结构和药理活性的变化。 代谢后：多数药失活；少数药活性增强。 （一）代谢方式： 相反应： 氧化、 还原、 水解。 使极性。 相反应：代谢产物与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽结合，使极性进一步增加。,2019/4/5,26,（二）药物代谢酶 1、专一性酶：MAO、COMT、AchE 2、非专一性酶： 肝微粒体酶（肝药酶）：存在于肝细胞 滑面内质网内的混合功能氧化酶系统，主要氧化 酶是细胞色素P450 。 肝药酶特点： 专一性低； 个体差异大； 活性有限； 活性受药物影响。,2019/4/5,27,2019/4/5,28,（三）酶诱导剂和酶抑制剂 酶诱导剂：增强肝药酶活性或增加肝药酶 合成的药物。苯巴比妥、苯妥英钠。 酶抑制剂：降低肝药酶活性或减少肝药酶 合成的药物。氯霉素。,2019/4/5,29,巴比妥使酶活性 香豆素血药浓,凝 血 酶 原 时 间 缩 短,2019/4/5,30,氯 霉 素 使 酶 活 性 降 低,使 甲 糖 宁 血 药 浓 升 高,2019/4/5,31,四、排泄: 药物原形及代谢产物排出体外的过程 （一）肾脏排泄 肾小管分泌,肾小球虑过,肾小管重吸收,丙磺舒与青霉素竞争载体，青霉素排泄,碱化尿液， 促进酸性药物排泄；,2019/4/5,32,影响肾排泄因素： 肾功能：肾功能，t1/2。 尿液pH: 解离度脂溶性重吸收排泄。,2019/4/5,33,(二) 胆汁排泄： 肝肠循环：药物从胆汁排入肠道，又被肠道重 吸收入血。 （三）乳汁排泄： 乳汁偏酸性，碱性药浓高，防止乳儿中毒。,血药,肝脏,肠道,排泄,重吸收,胆汁,2019/4/5,34,2019/4/5,35,第二节 血药浓度动态变化规律 一、血药浓度变化的时间过程 （一）时量曲线 时量关系：血药浓度随时间而变化的规律。 时量曲线： 横坐标时间（t） 纵坐标血药浓度（c）,2019/4/5,36,2019/4/5,37,2019/4/5,38,时量关系与时量曲线 峰浓度：单次给药后，达到的最高血药浓度。 峰时间：从给药开始到达峰浓度的时间。 曲线下面积(AUC)：进入体循环药物的相对量。,AUC,2019/4/5,39,二、药动学基本参数 （一）生物利用度（F）:吸收药量占给药量的百分率 F 吸收药量 / 给药量 100% 绝对生物利用度：评价不同给药途径，药物的利用率 绝对生物利用度 100%,口服等量药物AUC,静注等量药物AUC,2019/4/5,40,相对生物利用度：评价不同剂型利用率。,同一药物，同一含量，剂型不同，生物利用度不同； 同一药物，同一含量，同一剂型，同一厂家，批号不同，生物利用度不同。,王生杰,100%,2019/4/5,41,（二）表观分布容积(Vd)：以血药浓（C）推算体内药物总量(A)应占有的体液总容积。 Vd(L) A(mg)/C(mg/L) Vd的意义： 药物分布范围 计算：需药量VdC,Vd5L 血桨,Vd10L20L C外液,Vd40L 全身体液,Vd100200 某一器官,王生杰,2019/4/5,42,(三) 房室模型： 定量分析体内药物动态变化的数学模型。 1. 一室模型：将机体视为一个房室，药物 进入体内后呈均匀分布。,药物,吸收,消除,t,logC,王生杰,2019/4/5,43,2. 二室模型: 假设机体为两个房室，即中央室和周边室，药物先进入中央室，再 由中央室分布到周边室。,药物,中央室,周边室,吸收,消除,logC,t,分布相（）,消除相（）,多数药物符合二室模型,王生杰,2019/4/5,44,（四）消除动力学 消除：血桨药物被代谢、排泄，血药浓度衰减 1. 一级动力学消除（恒比消除）： 单位时间内，药物以恒定比例消除。 1）特点： t 1/2 固定。 消除速率与血药浓度呈正比。 2）量效曲线：,loCg,t,公式： dC/dt= - kC C=血药浓度 t=时间 dC/dt=消除速率 C的指数为 1,王生杰,2019/4/5,45,2. 零级动力学消除(恒量消除) 单位时间内，药物以恒定数量消除。 （1）特点： t 不固定， 消除速率与血药浓度高低无关。 （2）量效曲线：,C,t,公式： dC/dt=-kC0=-k C的指数为0,王生杰,2019/4/5,46,3.非线性消除：用药剂量过大，超过机体消除能力时，先恒量消除，后转化为恒比消除。 量效曲线：,C,t,王生杰,2019/4/5,47,(五)半衰期（t1/2）: 生物半衰期：药物效应降低一半的时间。 血桨半衰期：血液中药物浓度降低一半的时间 意义： 药物分类； 确定给药间隔时间； 反映药物消除速度。 (六)清除率（CL）: 单位时间内，多少容积血桨中的药物被清除。 CL KVd,2019/4/5,48,（七）稳态血药浓度（坪值，Css）: 连续恒速或分次恒量给药，经5个t1/2后，给 药速度与消除速度达平衡，血药浓度稳定在一个 相对恒定的水平。,C,t 1/2,1 2 3 4 5,5个t1/2,血药浓 达稳态水平,王生杰,2019/4/5,49,Css 意义： 1、连续恒速给药的量效曲线，为锯齿样上升 曲线； 2、连续恒速给药，经5个t 1/2,血药浓达 Css; 停药后，经5个t 1/2基本消除； 3、按t 1/2等量等间隔给药，血药浓波