精神科联合用药诊疗规范.doc

精神科联合用药诊疗规范、联合用药的基本原则联合用药是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。在精神科应坚持单一 用药的原则，但当单一用药不能取得满意疗效时可选择联合用药。联合用药时应力求达到疗效提高和毒副作用减少。因此在选择药物时，最好选择两种不 同作用机制的药物，如长效和短效抗精神病药之间联用;典型和非典型抗精神病药之间联用； 或不同类型药之间联用，如抗精神病药和碳酸锂或抗癲痫药丙戊酸盐、卡马西平联合，用以稳 定病人情绪，控制兴奋、易激惹症状,和抗抑郁药合用以改善病人的抑郁情绪，和苯二氣草类药 物合用，改善病人的睡眠，也可控制病人的兴奋吵闹症状，和抗帕金森药联用以缓解EPS。联 合用药还应特别注意药物相互作用,详见下面第三点。二、详细了解患者的用药史和过敏史在联合用药前，有必要详细了解患者的既往用药情况，包括精神药物的使用情况和其他治 疗躯体疾病药物的使用情况。如患者既往曾足量足疗程使用过某种精神药物而无效,联合用 药时就不宜再选用该药。一些育龄女性患者经常使用口服避孕药，应考虑拟联用的药物是否 会与之发生相互作用。某些口服避孕药有药酶抑制作用或诱导作用，可影响三环类抗抑郁药 (如阿米替林、丙米嗪、氯米帕明等)和一些神经安定药(如奋乃静、甲硫达嗪、氣哌利多等)的代 谢清除过程。患者既往曾对某种药物过敏，此次就不应使用该药或与该药的某一成分相同的药。如患 者对氣丙嗪过敏,就不要再选择奋乃静，因为两者同属吩噻嗪类抗精神病药物。三、注意药物的相互作用药物的相互作用是指联合用药时所发生的疗效变化,有两种可能性:作用加强或减弱。在 临床上，作用加强可表现为疗效提髙,也可表现为毒性加大;作用减弱可表现为毒性降低，亦可 表现为疗效降低。联合用药时要尽量达到毒性减弱或疗效加强，而要避免毒性加大或疗效 减弱。I.药物在药代动力学方面的相互作用药代动力学过程包括药物的吸收、分布、代谢、排 泄四个环节。在药物的吸收环节，由于胃肠道内pH值，胃肠道运动，所服食物及药物的影响，都会导致 药物的相互作用的变化。如含镁铝的抗酸药在胃肠道内对吩噻嗪类抗精神病药物发生吸附作 用,使抗精神病药物的血药浓度降低。盐酸苯海索使胃排空率减慢，可使氣丙嗪通过胃肠道时 间增加，降解的机会增多，从而使氣内嗪血药浓度降低。舍曲林与食物同服时，生物利用度约 增加30%。齐拉西酮与食物同服时，生物利用度约增加100%。在药物的分布环节，药物常通过竞争蛋白结合部位来相互影响。如阿司匹林可从蛋白结合部位置换出卡马西平，使卡马西平游离浓度升髙,有中毒危险。水合氣醛也可通过蛋白置换 作用使华法林的抗凝血作用加强。在药物的代谢环节,主要是通过肝微粒体酶起作用，因此该酶的活性高低直接影响到许多 药物代谢，而药物也可通过影响酶的活性和数量来影响另一种药物的代谢。影响肝微粒体酶活性的药物分为酶促作用的药物和酶抑作用的药物两种,详见表1-6。表丨彩响肝微粒体酶活性的药物酶促作用的药物酶抑作用的药物苯巴比妥、水合氣醛、格鲁米特（导眠能）、甲丙氨酯 (眠尔通）、苯妥英钠、扑米_、卡马西平、保泰松、尼 可刹米、乙氣维诺、利福平、螺内酯氣霉素、西咪替丁、双硫仑、异烟肼、三环类抗抑郁 药、吩噻嗪类药物、保泰松、胺碘酮、丙戊酯、红霉素， 甲硝唑、米康唑、哌甲酯(利他林）、磺吡酮能使肝微粒体酶合成加速，数量增多或降解减少的药物称为酶促药物，反之则为酶抑药 物。酶促药物能产生酶诱导作用,其结果是加强药物代谢,减少具有治疗作用的游离药物和总 体药物的血浆浓度，导致疗效下降或失效。而酶抑药物可抑制药物代谢酶，使另一种药物效果 增强或作用时间延长，甚至蓄积中毒。因此在联合使用酶促或酶抑作用的药物时，要相应调整 另一种药物的剂量。在药物的排泄环节，肾脏是最主要的药物排泄器宫。药物在肾脏排泄过程中产生的相互 作用常会受到尿液酸碱度的影响。酸性药物在酸性环境中及碱性药物在碱性环境中时，药物 易被肾小管重吸收，尿中的排泄量就减少，反之亦然。如酸性尿液可增加丙米嗪的排泄，若升 高尿液的pH值可延长该药的半衰期。另外，吩噻嗪类抗精神病药物可促使锂盐从尿液中排泄量增加，若突然停用吩噻嗪类药物 可致碳酸锂的血药浓度上升甚至可能屮毒。2.药物在药效学方面的相互作用药物在药效学方面的相互作用分为协同作用和拮抗 作用。表现为协同作用的例子:如丁酰苯类、吩噻嗪类、三环类抗抑郁药与抗胆碱药合用时使抗 胆碱作用增强,在湿热环境中易中暑，并可导致麻痹性肠梗阻，中毒性精神病;氣丙嗪能增强多 种中枢神经系统抑制剂的作用;氢氣噻嗪、呋塞米、依塔尼酸等具有降压作用的利尿剂与氯丙 嗪合用时，可明显增强氯内嗪的降压反应，引起严重的低血压。表现为拮抗作用的例子:如氣丙嗪、氣哌利多、三环类抗抑郁药能抑制肾上腺素能神经末 梢上的胺泵，阻止胍乙啶及其同类药物的摄取，使其不能发挥降压作用；三环类抗抑郁药还能 通过阻滞可乐定的摄取，妨碍其降压作用。另外,单胺氧化酶抑制剂（如帕吉林、呋喃唑酮等)与三环类抗抑郁药合用时会引起去甲肾 上腺素大ft堆积，出现高血压危象。不同药物对非典型抗精神病药血药浓度的影响见表卜7。表1-7药物对非典型抗精神病药血药浓度的彩响药物抗精神病药对血药浓度的影响可能的机制氟西汀氣氮平增加2倍抑制CYP2D6利培酮平均增加76%抑制 CYP2D6XYP3M奥氮平轻度增加抑制CYP2D6喹硫平轻度增加抑制CYP3A4氟伏沙明氣氮平增加510倍抑制 CYP1A2,CYP2C19,CYP3A4奥氮平增加2倍抑制CYP1A2帕罗西汀氣氮平中度增加抑制CYP2D6利培酮平均增加45%抑制CYP2D6咖啡因氣氮平增加2倍抑制CYP1A2酮康唑喹硫平增加4倍抑制CYP3A4齐拉西酮中度增加抑制CYP3A4环丙沙星氧氮平中度增加抑制CYP1A2奥氮平增加2倍抑制CYP1A2红霉素氣氮平轻度增加抑制CYP3A4西咪替丁喹硫平轻度增加抑制CYP3A4吸烟氣氮平中度下降诱导CYPl A2奥氮平中度下降诱导CYPl A2卡马西平氣氮平平均下降50%诱导 CYP1A2,CYP3A4利培酮下降60%70%诱导CYP3A4奥氮平下降30%50%诱导 CYPl A2，UDPGT齐拉西酬下降30%40%诱导CYP3A4苯巴比妥氣氮平中度下降诱导 CYP1A2，CYP3A4苯妥英钠氣氮平中度下降诱导 CYP1A2，CYP3A4喹硫平平均下降80%诱导CYP3A4丙戊酸氣氮平轻度增加或下降不明利托那韦奥氮平中度下降诱导 CYPlA2,UDPGT注:轻度:O20% 中度:20%50%Spina Eet al. Expert Rev. Neurotherapeutics, 2001 摘自 UDPGT： uridine diphosphate glucuronyltransferase四、避免不必要的联合用药联合用药的意义在于疗效提高和毒副作用减少，因此凡是违背上述两点的联合用药都应 该避免。如患者在足量足疗程使用氯丙嗪效果不佳时,再联合使用三氟拉嗪则意义不大，因为 两者同属吩噻嗪类抗精神病药物，联合使用不会提高疗效，反而有可能增加副作用。为减少副 作用，联合用药应避免选择药物不良反应类似的药物，如硫利达嗪会导致QT间期延长，就不 应与具有延长QT间期的药物合用，如齐拉西酮、氣丙嗪等，两者合用会加重对心脏的不良 反应。五、注意配伍禁忌药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而使药性发生变化称为配伍禁 忌，多发生于液体制剂。如酸性药物盐酸氯丙嗪注射液与碱性药物异戊巴比妥钠注射液混合 会产生沉淀，影响疗效。在临床上应避免配伍禁忌。六、灵活调整剂量联合用药时还应适当减少所合用药物的剂量，如单用舒必利I. 2 g/d足疗程疗效不满意 时,考虑合并使用氣氮平，此时就要将舒必利适当减量以免出现严重的不良反应。七、联合应用注射剂的注意事项抗精神病药的注射剂分为短效制剂和长效制剂，注射剂主要用于治疗不合作、拒药的患 者。当患者单药高剂量口服效果不佳时，为提高疗效又减少毒副作用，可联合使用抗精神病药 的长效注射剂。在用药时应将原来的抗精神病药适当减飨，并且注意长效注射剂的给药剂量 和给药问隔时间，防止蓄积中