癫痫持续状态研究进展课件

癫痫持续状态研究进展,内容提要,定义 流行病学 发病机制与病理生理研究进展 治疗进展,癫痫的定义,癫痫（epilepsy）：癫痫是一种脑部疾患，特点是持续存在能产生癫痫发作的易感性，并出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会等方面的后果。诊断癫痫至少需要一次的癫痫发作。 （2005年国际抗癫痫联盟 ）,癫痫的定义,癫痫是一组由已知或未知病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放电所导致的综合征。以反复、发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征。 癫痫定义具有三个要素： 至少一次的癫痫发作 反复癫痫发作的倾向及易感性 有相应神经生物学认知心理及社会等方面的影响和障碍,癫痫持续状态定义,癫痫持续状态(status epilepticus，SE） 一次发作没有停止，持续时间大大超过了具有该型癫痫的大多数病人发作的时间；或反复的发作，在发作间期患者的意识状态不能恢复到基线期水平。 SE是神经科常见的急危重症，其病死率、致残率高，积极、迅速、有效地控制癫痫发作是挽救患者生命、改善其预后的关键,癫痫持续状态定义,传统定义 癫痫患者失去自行终止其发作状态的内在能力 一次癫痫发作持续30min以上 频繁发作,间歇期意识不恢复,超过30min,癫痫持续状态定义,SE定义改变 目前研究表明如果癫痫发作起始 分钟时 ，神经功能已经出现不可逆损伤，且临床操作中早期快速终止发作可明显改善患者预后。 目前数据显示，极少数癫痫发作或脑电图的痫样放电会持续超过分钟 ，若超过分钟 的发作大多不会自行停止 基于此，近来越来越倾向于将癫痫持续状态持续时间的定义(或者称作“操作性定义”“临床处治定义”)缩短至5分钟，其目的就是要强调早期处理的重要性,癫痫持续状态的简单分类,惊厥性SE 以全身或局部肌肉抽搐为主要表现 全身性（大发作持续状态） 部分性（癫痫部分持续发作） 非惊厥性SE 以意识障碍/精神行为异常为主要表现 全身性（失神持续状态） 部分性（复杂部分持续状态） 癫痫性电持续状态 脑电图持续性棘慢波发放30分钟以上，无临床发作,几个名词,难治性癫痫持续状态 （refractory SE，RSE） 目前对RSE尚无统一的诊断标准，推荐定义为经23个一线或二线AEDs正规治疗12h后仍然持续不止的临床或脑电发作病理状态。其中显著性CSE约占82，而NCSE或细微性SE占18,几个名词,超难治性癫痫持续状态 (super refractory statusepilepticus，SRS） 癫痫发作仍未控制且持续24 h以上，或发作已终止，但在减量或停用麻醉药后再次发作 称为超长时难治性癫痫持续状态 (prolonged refractory status epilepticus，PRSE) 癫痫发作在持续使用麻醉药物治疗达1周后，癫痫发作仍不能得到完全控制,流行病学,美国的一项回顾性研究：随访了 中 次发作，发现 年间 ， 的发病率由.万上升至.万 ，发病年龄呈双峰分布， 岁儿童及 岁的成人发病率较高（分别是畅万 和.万） ， 岁的儿童病死率最低，为. ，而 岁老人的病死率则高达. ， 男性的发病率及病死率均高于女性，发病年龄也更早,流行病学,癫痫持续状态可发生于任何种类的癫痫: 儿童发生癫痫持续状态占10%20%，以强直一阵挛持续状 态最为常见 成年患者发生癫痫持续状态占15% 癫痫持续状态的病死率较高， 成年人为14%，老年人为38% Chen JW, Wasterlain CG. Status epilepticus: pathophysiology andmanagement in adults. Lancet Neurol, 2006, 5: 246-256. Shorvon S. The management of status epilepticus. J Neurol NeurosurgPyschiatry, 2001, 70: 22-27. Hussain N, Appleton R, Thorburn K. Aetiology, course and outcome ofchildren admitted to paediatric intensive care with convulsive statusepilepticus: a retrospective 5-year review. Seizure, 2007, 16: 305-312.,流行病学,RSE发生率各家报道不同，占成人SE的9一44 Sutter R，Marsch S，Fuhr P，et a1Mortality and recovery fromrefractory status epilepticus in the intensive care unit：a 7-year observational studyJEpilepsia，2013，54：502-511 Novy J，Logroscino G，Rossetti AORefractory status epilepticus： a prospective observational studyJEpilepsia，2010，51：251256 Mayer SA，Claassen J，Lokin J，et a1Refractory status epilepticus：frequency，risk factors，and impact on outcomeJ Arch Neurol，2002，59：205-210,流行病学,Hocker等分析63例RSE患者， 其中全面惊厥性癫痫持续状态(generalized convulsive status epilepticus，GCSE)占31.7 非惊厥性癫痫持续状态(nonconvulsive status epilepticus，NCSE) 占67.3 Hocker SE，Bfitton JW，Mandrekar JN，et a1Predictors ofoutcome in refractory status epileptieusJJAMA Neurol，2013，70：72_77,流行病学,RSE最初多发生于GCSE患者， 但约40的GCSE经麻醉药物治疗后演变为NCSE 这或许是RSE中NCSE远比GCSE更为常见的原因之一 Claassen J，Hirsch LJ，Emerson RG，et a1Treatment of refractory status epilepticus with pentobarbital，propofol，or midazolam：asystematic reviewJEpilepsia，2002，43：146153,发病机制与病理生理研究,惊 厥 的 点燃可能是兴奋与抑制神经传递间的不平衡，但惊厥是怎样开始和怎样终止的目前尚未完全明了。 SE的发生主要与正常状态下能使单次惊厥停止的抑制机制失灵有关。这种失灵可能产生于异常持续、过度的兴奋或不能有效募集抑制(inefective recruitment of inhibition)。 实验研究提示在海马与海马旁组织间的折返(reverberating)产生和通过特殊的脑电变化可使惊厥持续 Lowenstein DH, Alldredge B KStatuse pilepticus.N Engl J M ed,1998,338(14):970-976,发病机制与病理生理研究,SE过程中，海马是恒定被激活的部位脑内神经元呈现的主要病理生理改变包括： 神经细胞兴奋性氨基酸递质尤其是谷氨酸过量表达，往往以神经元树突和胞体的损伤为特征。 海马齿状核颗粒细胞-氨基丁酸(GABA)受体介导的抑制性突触传导功能丧失,发病机制与病理生理研究,RSE发病机制的研究多局限于动物实验，目前尚未定论 可能与氨基丁酸(GABA)受体结构改变或GABA受体介导的神经递质缺乏、谷氨酸过量释放、耐药基因激活及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体活性增加等有关。 对苯二氮革类等药物耐药是由于持续癫痫活动改变了GABA型受体的结构和功能；过量释放的谷氨酸作用于NMDA型受体和离子通道，使突触过度兴奋，导致癫痫持续发作 Wasterlain CG，Liu H，Naylor DE，et a1Molecular basis of selfsustaining seizures and pharmacoresistance during statusepilepticus：the receptor trafficking hypothesis revisitedJEpilepsia，2009，50 Suppl 12：161 8,发病机制与病理生理研究,动物实验显示，以GABA受体激动剂起初能有效地控制SE，但约1h以后则变成不敏感;而NMDA拮抗剂在SE初期无效，但当GABA受体激动剂失效的同时则转为有效 BlockT P.R efractory statuse pilepticusin 2 001.ArchN eurol,2002,59(2): 188一189,发病机制与病理生理研究,RSE对苯二氮革类等药物耐药是由于持续癫痫活动改变了GABA型受体的结构和功能；过量释放的谷氨酸作用于NMDA型受体和离子通道，使突触过度兴奋，导致癫痫持续发作 Wasterlain CG，Liu H，Naylor DE，et a1Molecular basis of self-sustaining seizures and pharmacoresistance during status epilepticus：the receptor trafficking hypothesis revisitedJEpilepsia，2009，50 Suppl 12：161 8,发病机制与病理生理研究,SE能够诱导血脑屏障中P-糖蛋白等多药耐药转运体的过度表达，减少脑中P-糖蛋白底物(如苯妥英钠、苯巴比妥等)的浓度，从而降低了AEDs疗效 Loscher WMolecular mechanisms of drug resistance in status epilepticusJEpilepsia，2009，50 Suppl 12：19-21,发病机制与病理生理研究,Naylor等。研究发现，癫痫反复发作可使NMDA型受体从神经元胞内移至细胞表面，且活性增加38，是SE进展为RSE的另一个重要的病理基础。 Naylor DE，Liu H，Niquet J，et a1Rapid surface accumulation of NMDA receptors increases glutamatergic excitation during status epilepticusJNeurobiol Dis，2013，54：225-238,发病机制与病理生理研究,耐药基因的激活 血脑屏障上存在某种物质（P-gp ）阻止药物进入脑组织，耐药基因产物可能在其中起到重要作用 脑神经组织损伤对抗癫痫药物的耐药基因有激活作用 临床医生比较重视癫痫发作期的抢救治疗，以控制癫痫发作为目的，而忽视了癫痫发作后的神经保护，这可能为以后癫痫发作以致造成难治性癫痫留下隐患 V an V liet E ，A ronica E ，R edeker S ，etal Selective and persistentupregu - lation of m drb m R N A and P-glycoprotein in the parahippocam pal cortex of chronic epileptic ratsJ Epilepsy R es ， ：,发病机制与病理生理研究,王立威采用氯化锂-匹罗卡品法制备癫痫持续状态大鼠动物模型，随机分为健康对照组、癫痫持续状态后h 、h 、d 、d 、d 及d 组。采用图像分析法进行神经原损伤的病理学研究；流式细胞仪检测血液中P-gp 表达阳性细胞率；应用Pearson 相关性统计法得出癫痫发作后神经原损伤与P-gp 表达的相关性，说明神经元损伤越重P-gp 阳性表达越高 王立威等：中国实验诊断学 年 月 第 卷 第 期1257-1258,发病机制与病理生理研究,上海医科大学附属仁济医院陆钦池：方法：取成年雄性大鼠经腹腔内注射毛果芸香碱以制成癫痫持续状态动物模型，选取能在癫痫持续状态发作下存活的大鼠在1小时和2小时后处死，分别研究GABA受体基因表达和放射结合位点。用原位杂交方法来测定脑部mRNA水平，用flunirazepam标记GABAA受体benzodiazepam结合位点。结果:动物痫性发作2小时后海马的CA1和CA3 GABAA受体1亚单位mRNA显著下降，但是齿状回的flunirazepam标记受体-配体放射结合在持续2小时持续痫性发作后可见海马的CA1和CA3和齿状回中均见下降,1小时的持续痫性发作尚未引起海马区域的任何1亚单位mRNA 或flunirazepam标记GABAA受体-配体放射结合的任何改变。结论：本研究结果提示大鼠的癫痫持续状态可诱发海马区GABAA受体1基因表达的改变和flunirazepam标记受体-配体结合的下降，上述改变可能使大脑更容易形成慢性癫痫病灶 陆钦池等：脑与神经疾病杂志2001年第9卷第3期133-136,发病机制与病理生理研究,王维平观察用戊四氮腹腔注射诱导大鼠癫痫持续状态，在其后不同时间的大鼠海马神经细胞p5的表达变化,探讨p53基因在癫痫发作后的凋亡调控机制 结论p53基因对戊四氮诱导癫痫持续状态后大鼠神经细胞凋亡起重要作用。 王维平等：神经疾病与精神卫生 2009.2 99-101,发病机制与病理生理研究,耐药基因的激活 难治性癫痫的病因尚不十分清楚，除了特殊的发作类型及器质性脑损伤外，越来越多的研究显示，多药耐药基因（M D R ）表达上调，其表达产物（P-gp ）增多与难治性癫痫的耐药有关 V an V liet E ，A ronica E ，R edeker S ，etal Selective and persistentupregu - lation of m drb m R N A and P-glycoprotein in the parahippocam pal cortex of chronic epileptic ratsJ Epilepsy R es ， ：,治疗进展,SE阶段性治疗的概念，四阶段： 早期SE (发作2 h)，推荐使用麻醉药物 SRSE，推荐药物、物理疗法、手术等综合治疗 Shorvon SSuper-refractory status epilepticus：an approach to therapy in this difficult clinical situationJEpilepsia，201 1，52 Suppl 8：53-56,治疗进展,SE三阶段： SE前期与早期(发作530 min)，推荐使用苯二氮革类药物和AEDs； SE进行期和RSE早期(发作30 min至48 h)，推荐使用麻醉药物和AEDs； RSE晚期(发作48 h)，需采用多种方式综合治疗 Rossetti AO，Lowenstein DHManagement of refractory status epilepticus in adults：still more questions than answersJLancet Neural，2011，10：922-930,治疗进展,虽然分期上各有不同，但治疗原则一致，即采用渐进性序贯疗法,治疗进展,麻醉药物治疗：最常用和有效的RSE治疗方法是在呼吸循环和脑电图支持下，持续静脉使用常规麻醉药物，包括巴比妥类药物(戊巴比妥或硫喷妥钠)、非巴比妥类药物(咪达唑仑或丙泊酚),治疗进展,吸入性麻醉药不仅疗效好、作用迅速，在常规麻醉药物治疗RSE无效时，亦可考虑选用，但停药后复发率较高。维持呼气末异氟烷和地氟烷浓度为12一50，能够在数分钟内终止癫痫发作，并使脑电图产生爆发抑制 Mirsattari SM，Sharpe MD，Young GBTreatment of refractory status epileptieus with inhallational anesthetic agents isoflurane and desfluraneJArch Neural，2004，61：12541259,治疗进展,判断麻醉药物疗效和停药的指征：脑电监测 临床上常通过患者临床症状及脑电图表现来判断麻醉药物的疗效，且脑电图表现可能是唯一可靠的标准，故通常需要行持续脑电图监测 脑电双频指数监测：作为判断监测麻醉深度较为准确的一种方法，能够更好地判断麻醉药物的疗效，有代替持续脑电图的趋势 Musialowiez T，Mervaala E，Kalvimnen R，et a1Can BIS monitoring be used to assess the depth of propofol anesthesia in thetreatment of refractory status epilepticus?JEpilepsia，2010，51：1580-1586,治疗进展,新型AEDs抗癫痫治疗：主要包含对AEDs耐药性和发作时间依赖性两个基本特点，其中耐药性主要是对常规AEDs耐药 新型AEDs不断问世，如左乙拉西坦、托吡酯、拉科酰胺等。临床使用这些药物使得癫痫发作都得到控制 对无论是何种RSE，在进行麻醉药物治疗时，应积极联用抗癫痫作用强且较少引起镇静和呼吸抑制的新型AEDs，如上述药物 Moddel G，Bunten S，Dobis C，et a1Intravenous levetiracetam：anew treatment alternative for refractory status epilepticusJJNeurol Neurosurg Psychiatry，2009，80：689-692 Stojanova V，Rossetti AOOral topiramate as an addon treatment for refractory status epilepticusJActa Neurol Scand，2012，125：e7一e11 Sutter R，Marsch S，Ruegg SSafety and efficacy of intravenous lacosamide for adjunctive treatment of refractory status epileptieus：a comparative cohort studyJCNS Drugs，2013，27：321-329,治疗进展,其他药物治疗： 糖蛋白抑制剂，如维拉帕米，作为P一糖蛋白抑制剂，能够增加AEDs在脑组织中的浓度，Schmitt等，报道了1例RSE患者经麻醉药物治疗达脑电图爆发抑制后癫痫持续发作，随后经口服维拉帕米数日后终止。 Schmitt FC，Dehnicke C，Merschhemke M，et a1Verapamil attenuates the malignant treatment course in recurrent status epilepticusJEpilepsy Behav，2010，17：565-568,治疗进展,受体阻滞剂： Visser等报道了2例临床表现为RSE的线粒体脑肌病患者，经静脉滴注硫酸镁阻断NMDA受体来终止发作。 Visser NA，Braun KP，Leijten FS，et a1Magnesium treatment for patients with refractory status epilepticus due to POLGl一mutationsJJ Neurol，2011，258：218-222,治疗进展,免疫抑制： 对抗体及炎症相关性RSE的不断认识，治疗应用越来越广泛，Quek等对32例RSE患者使用免疫抑制治疗，81的患者疗效显著，其中18例癫痫发作完全控制 Quek AM，Britton Jw，Mckeon A，et a1Autoimmune epilepsy：clinical characteristics and response to immunotherapyJArchNeurol，2012，69：582-593,治疗进展,非药物治疗： 对于常规药物治疗无效的RSE，即发展为SRSE或PRSE，可考虑非药物治疗手段辅助或替代，包括生酮饮食、物理治疗和手术治疗。 生酮饮食：对RSE有一定的疗效，尤其是儿童。 物理治疗：包括低温、