对子宫肌瘤的术前预处理课件

GnRHa对子宫肌瘤的 术前预处理,病例分享,患者，杜某某，女，62岁。因“阔韧带肌瘤（左右两侧均为儿头大小）剔除术中大出血8小时”入院。入院诊断：1 失血性休克2；2.弥漫性血管内凝血（DIC）；3.多脏器功能衰竭；4.阔韧带肌瘤剔除术后。治疗经过：2013-8-26上午9时许在当地医院行经腹阔韧带肌瘤剔除术，术中出现凶猛出血，泉涌样，立即予以对症止血+输液及输血处理（共输红细胞34U，冷沉淀35.75IU，血浆4000ml，血小板1人份，林格液3000ml，5%葡萄糖1250ml，聚明胶肽3500ml，5%碳酸氢钠500ml，生理盐水1300ml），无明显好转，遂用7把卵圆钳和2把长弯血管钳钳夹盆腔出血部位，并压迫18块有尾巾，简单关腹包扎后急转入我院，门诊以“失血性休克；弥漫性血管内凝血（DIC）；阔韧带肌瘤术后”收治入院，立即推入手术室。入院查体：BP：40/20mmHg R:18次/分 ， P：170次/分，T：36.2。平车推入手术室，深昏迷休克状态，瞳孔散大到边，体表连接心电监护，气管插管，全身皮肤粘膜苍白，颈软，心率170次/分，律齐，腹膨隆，腹带压迫，双下肢无水肿。在备血、备液情况下，再次剖腹探查，术中见出血呈泉涌样，盆腔广泛出血，难以暴露手术视野，长达4小时探查后见左侧髂内静脉上有两个破口，用4/0血管缝线缝合修补，继续使用两块有尾巾和一块抽纱填塞盆底创面，观察半小时无明显活动性出血，盆腔放置引流条一根，关腹，转入重症医学科进一步复苏治疗。术中共输浓缩红细胞28U、血小板4人份、冷沉淀15U、血浆2200ml、代血浆1000ml、生理盐水1000ml、其他液体如甘露醇等1250ml，总入量约13000ml，术中出血约10000ml。患者于2013-8-28 于06:20突发心搏骤停，立即行胸外心脏按压，间断推注肾上腺素，予碳酸氢钠、葡萄糖酸钙等药物抢救，行电复律，抢救约1小时后患者自主心律仍未恢复，心电图示一条直线，于07:20宣告临床死亡,GnRHa对子宫肌瘤的术前预处理,为什么需要预处理？ GnRHa术前预处理子宫肌瘤的理论依据是什么？ GnRHa术前预处理开始时间及方法？ GnRHa术前预处理优缺点,子宫肌瘤术前预处理的理由,子宫肌瘤目前治疗手段 存在的问题,子宫肌瘤治疗原则,患者年龄 有无生育要求 症状严重程度 肌瘤大小 肌瘤位置 肌瘤生长速度 有无恶变可能,保守治疗,手术治疗,1. 随访观察 适应证 肌瘤小（子宫小于孕10-12周）、无症状、近绝经期患者 方法 3-6个月复查一次 症状有无发展 肌瘤增长速度 有无并发症发生 诊断是否正确,保守治疗方法,2. 药物治疗 适应证 肌瘤小于2个月妊娠子宫大小，症状轻、近绝经、身体不宜手术者 方法 GnRH-a、米非司酮、丙酸睾酮,保守治疗方法,3. 保守治疗的优缺点,优点： 无创伤、无痛苦 解剖结构正常，对性功能无影响或影响小 对妇科内分泌无影响或影响可逆转 保留生育功能 缺点： 效果不确切、不持久、非根治性、易复发,子宫切除术 (Hysterectomy) 适于不要求保留生育功能或疑有恶变者；根治性手术 肌瘤切除术(myomectomy) 适于希望保留生育功能及子宫者。术后复发率约50%,手术治疗方法,适应症 子宫大于10周妊娠大小；月经过多继发贫血；有膀胱、直肠压迫症状或肌瘤生长较快；保守治疗失败；不孕或反复流产排除其它原因,子宫切除术,经腹子宫切除术 经腹腔镜子宫切除术 经阴道子宫切除术 优点 根治性手术 缺点 改变了生殖道及盆底解剖，对性生活及卵巢功能造成一定影响,Myoma,子宫肌瘤剔除术,经腹子宫肌瘤剔除术 经腹腔镜肌瘤剔除术 经宫腔镜子宫肌瘤剔除术 优点 完整剔除可见肌瘤、缩小子宫及肌瘤体积，减轻临床症状 缺点 不适用于体积大及数目多子宫肌瘤，出血多，子宫创伤大，可能影响妊娠,子宫肌瘤手术治疗存在问题,选择何种手术路径及方式？ 大的子宫肌瘤及子宫是否可微创手术治疗？ 如何减少术中出血？ 对于有生育要求的子宫肌瘤患者，如需手术治疗，如何减少创伤？,术前如何缩小子宫肌瘤及子宫体积？,蛛丝马迹,子宫肌瘤是育龄妇女最常见的良性肿瘤，青春期前少见，绝经后肌瘤缩小或减退，提示肌瘤的生长依赖于女性性激素的作用 药物性卵巢切除 假绝经,子宫肌瘤术前预处理的理论依据,子宫肌瘤的病因 GnRHa的特点及作用机制,确切病因不清。目前认为： 子宫肌瘤的过程可能涉及正常子宫肌层的体细胞突变和性激素作用及局部生长因子间复杂的相互作用，这些因素均在肌瘤的病因学中占有重要地位,子宫肌瘤的病因 （etiology）,由未成熟的子宫壁或血管平滑肌细胞异常增生所产生 子宫肌瘤是衍生于单个肌瘤平滑肌细胞的单克隆肿瘤 多发性子宫肌瘤可能是由于在子宫肌层内多灶性潜伏的细胞所形成的多源性单克隆肿瘤,子宫肌瘤的组织学发生,雌激素的作用 雌激素是肌瘤生长的主要促进因素,临床证据：生育期多发，妊娠期增大，绝经后缩小或消失 生化证据：肌瘤组织E2升高、E1转化低 分子生物学证据：肌瘤中ER增加、P450酶增加、细胞分裂增多、凋亡减少 促瘤机制：E2上调 PR 、表皮生长因子、胰岛素样生长因子，促肌瘤生长。E2也刺激细胞外基质分化，促进肌瘤生长； 肌瘤局部组织对E2敏感性增加具有重要作用：肌瘤患者血中E2、P水平无明显增加，肌瘤组织中ERmRNA及蛋白表达增加，增强了E2的作用,子宫肌瘤病因,孕激素的作用 孕激素促进肌瘤细胞分裂增殖，促进肌瘤发生发展是子宫肌瘤发生的启动因子和促进剂,临床证据：GnRHa肌瘤缩小、米非司酮使肌瘤缩小，GnRHa+P肌瘤不缩小 生化证据：孕酮使肌瘤细胞有丝分裂明显增加 分子生物学证据：肌瘤中PR的mRNA及蛋白表达升高、增殖抗原Ki-67明显增加、分泌期肌瘤中上皮生长因子及凋亡抑制基因bcl-2增加 促瘤机制：P通过 PR介导的细胞信号通路促进肌瘤细胞分化，抑制细胞凋亡，促进肌瘤生长,子宫肌瘤病因,生长因子与子宫肌瘤发生的关系,研究表明性激素的促肌瘤作用是通过生长因子产物实现的，相关的生长因子有三类： 第一类转化生长因子-(TGF-) 第二类肝素结合生长因子(HBGF) 第三类胰岛素样生长因子(IGF),与创伤修复和各种纤维生成性疾病有关，子宫肌瘤比对照组TGFmRNA水平升高3.55倍，提示与肌瘤生长有关。由于子宫肌瘤在TGF-配体受体系统的改变与其他纤维生成性疾病相似，故有人把子宫肌瘤作为一种纤维组织生成性疾病。 据此，一些已知的抗纤维生成的药物可能为子宫肌瘤的药物治疗提供了新的途径,第一类转化生长因子-(TGF-),包括碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)、肝素结合表皮生长因子(HBEGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍化生长因子(PDGF)，刺激血管内皮细胞的增生和(或)迁移和平滑肌有丝分裂 子宫肌瘤是一个血管生成的肿瘤，肝素结合生长因子能够促进肌瘤细胞生长是通过2个机制：第一是增加位于肿瘤中的平滑肌细胞的增殖，第二是通过刺激血管形成。 肿瘤坏死因子是BFGF的抑制剂，实验及临床证据均证明TNF能明显缩小子宫肌瘤体积,第二类肝素结合生长因子(HBGF),动物实验证明子宫肌细胞可产生IGF，它们的表达是通过卵巢甾体激素控制的。IGF-对正常的子宫肌细胞和肌瘤的平滑肌细胞均能促进有丝分裂和分化。有报道IGF-受体和蛋白在子宫肌瘤的表达明显升高，绝经后和使用GnRHa治疗的妇女子宫肌瘤中IGF-表达降低，支持了卵巢甾体激素调节着IGF-表达的观点。性激素提高上调IGF-1表达促使肌瘤生长,第三类胰岛素样生长因子(IGF),雌孕激素及生长因子是子宫肌瘤生长的关键因子，因此，如何降低子宫肌瘤中上述因子的水平是缩小子宫肌瘤的关键治疗手段,GnRHa的特点及作用机制,GnRHa产品,曲普瑞林达菲林 3.75mg/支 （博福益普生（天津）制药有限公司生产） 戈舍瑞林诺雷德 3.6mg/支 （阿斯利康） 亮丙瑞林抑那通、博恩诺康 3.75mg （天津武田、北京博恩特）,GnRHa的结构特点,半衰期延长 天然GnRH的3分钟延长到2-7.5小时 更不容易被酶分解 与特异性受体的亲和力更强 通过改变GnRH第6位和第10位氨基酸得到GnRH-a，结合力是天然GnRH的50-100倍,达菲林,治疗机制,GnRH -a首次给药初期，GnRH-a具有短暂刺激FSH和LH升高的反跳作用，即“点火效应”(flare up)，使卵巢激素短暂升高，大约持续7天。药物持续作用10-15天后，垂体表面的GnRH受体被全部占满或耗尽，对GnRH-a不再敏感，即垂体GnRH-a受体脱敏，使FSH和LH大幅下降，导致卵巢性激素明显下降至近似于绝经期或手术去势水平，出现人为的暂时性绝经，又称作可逆性药物卵巢切除术,治疗机制,下调肌瘤中多种生长因子，如转化生长因子 ( transforming growth factor beta，TGF-) 、碱性成纤维细胞生长因子( basic fibroblast growth factor，b-FGF) 、血小板源性生长因子( platelet-derived growth factor，PDGF) 及血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF) 的表达水平，抑制肿瘤的生长;GnRHa治疗后肌瘤中血管扩张、血栓形成、血管壁增厚及钙化,治疗机制,降低增殖细胞核抗原( proliferating cell nuclear antigen，PCNA) 水平，减少肌瘤细胞增殖，促进凋亡增加，导致肌瘤缩小,GnRHa受体,GnRH受体属于G蛋白偶联受体家族，包括GnRH -I Receptor和GnRH - Receptor，在生物体内广泛分布，目前已在多种垂体外组织包括子宫肌层、子官内膜、卵巢、胎盘、乳腺、前列腺和血液单核细胞等中发现GnRH-mRNA的表达。因此，GnRH-a在治疗性激素相关疾病，如子宫内膜异位症、功血、子宫肌瘤、女性不孕症及儿童中枢性性早熟中都可起到重要作用,为什么GnRH - a 的应用能很快抑制子宫肌瘤生长, 使肌瘤很快缩小, 而同样自然绝经患者肌瘤缩小的速度要慢得多？,子宫肌瘤大量分泌芳香酶P450, 它是雌激素合成酶, 它的存在使肌瘤局部产生大量的雌激素, 这样以自分泌或旁分泌的方式促进了局部细胞的增殖。最近研究发现GnRH - a还直接作用于子宫肌瘤并抑制其芳香酶P450的产生, 这样就减少了局部雌激素的产生, 相应地不依赖于卵巢，直接抑制了子宫肌瘤细胞的生长,GnRH-a在子宫肌瘤治疗中 的优缺点,优 点,其可明显缩小子宫体积和子宫肌瘤的体积 术前应用36个月，可使子宫和子宫肌瘤的体积缩小52%77% 子宫和肌瘤的缩小，降低了手术的难度，如可以选择经阴道手术、腹腔镜手术、宫腔镜手术 其可减少子宫的血流，使术中出血量明显下降，可减少50% 改善贫血，减少了输血的几率：贫血的患者，术前应用GnRHa后，闭经，饮食调理提高血红蛋白，避免输血,GnRH-a在未育妇女子宫肌瘤术前预处理优势,为腹腔镜或宫腔镜下剔除子宫肌瘤创造手术条件 可明显减少术中出血量,降低手术难度, 缩短手术时间,缩小创伤面,减小对术后生育的影响,缺 点,虽然GnRHa可以缩小肌瘤，但停药后4个月，肌瘤会恢复到以前的大小。因此，不能代替手术