（第七版）骨髓增生异常综合征课件

骨髓增生异常综合征 myelodysplastic syndrome, MDS,概念：MDS是一组异质性疾病，起源于造 血干细胞，以病态造血、高风险向 AL转化为特征，表现为难治性一系 或多系血细胞减少的血液病 特点： 任何年龄男、女均可发病，约80% 60岁。表现为贫血伴感染或出血,一、病因和发病机制： 病因：1.原发性：原因不明，多在50岁以上。 2.继发性：年轻人多，常与烷化剂，放射线，含 有机溶剂的密切接触。肿瘤放化疗后。 淋巴瘤或浆细胞病伴发MDS 发病机制： 多能干细胞受损 异常克隆细胞形成,增殖 成熟障碍 病态造血 凋亡过度,血细胞无效生成,原癌gene突变（如N-ras），抑癌gene失活 染色体异常(+8、-7),发病是累及多基因、多阶段的病理过程 干细胞基因异常、微环境改变、免疫机制缺陷 Ras、c-fms、p53、Bcl-2 天冬氨酸-半胱氨酸特异蛋白酶 细胞周期调控基因 WT1基因 肿瘤坏死因子（TNF）和Fas/Fasl 线粒体DNA异常 血管新生及调节基因 免疫学异常,所以: MDS前阶段：环境、职业或有毒物接触, 作用于 遗传学敏感的人群 MDS早期：免疫学反应损伤造血干细胞 MDS晚期：细胞周期控制失调及基因不稳定,二、分型与临床表现 1、 MDS的分型特点：,若RAEB幼粒细胞出现Auer小体，则归入RAEB-t,难治性贫血（RA） 伴环状铁粒幼细胞增多的RA（RARS） 伴多系骨髓增生不良的难治性血细胞减少（RCMD） 原始细胞增多性RA RAEB-: 原始细胞 5%10% RAEB-: 原始细胞 11%20% 不可分类的MDS（U-MDS） 5q-综合征 慢性粒单核细胞性白血病（CMML） RAEB-t 原始细胞21%-30% AML,MDS的WHO分类,MDS的FAB、WHO分类,2、临床表现 RA、RAS以贫血为主，慢性过程。病程可长期变化不大 （中数生存期分别为70及65个月，RAS有环铁增多，均可血细胞减少 RAEB、RAEB-t 常呈全细胞减少，表现贫血、出血或（和） 感染，可伴肝脾大，病程呈进行性发展（中数生存期分别10月、5月），多短期内转成急性白血病（分别占40%、60%），有的未进展为急性白血病，但可因骨髓衰竭（再障） 感染、出血而死亡 CMML：贫血为主，可伴感染或出血，常脾大，血中单核细胞常1109/L，骨髓病态造血，ph染色体阴性，bcr/abl融合基因阴性，中数生存期20月，30%转白,MDS的转白率与生存期： RA RAS RAEB RAEB-t CMML 转白率 10% 15% 40% 60% 30% 中数生 存期 70月 65月 10月 5月 20月,三、实验室检查 1、血象与骨髓象： 血象常为全血减少5070%，亦可一或两系少，病态造血 骨髓象：增生活跃或明显活跃，少数减低，至少二系以上病态造血 病态造血表现如下表,MDS的病态造血表现：,骨髓,外周血,红系,粒一单系,巨核系,幼红细胞核分叶或多核或核碎裂或核形状异常； 巨幼变 点彩，嗜多色性 可有环铁,有幼红细胞、巨大红细胞、大小和形态不一、染色过浅或点彩红,原幼细胞比率增高成熟粒细胞浆嗜碱性核分叶过多或过少 中幼粒有分叶功能不全（Pelger-Huet异常）核浆发育不平衡,幼粒细胞 或与骨髓相同改变,淋巴核小巨核C 单圆核小巨核C 大单核巨核C 多圆核巨核C,巨大血小板 缺乏颗粒 功能减退,RA,RAEB-T,CMML,RAEB,RA,RAS,图注：1.分叶过多的中性粒细胞：胞体大，有11个叶 2.早幼粒细胞，颗粒少而散在 3.早幼粒细胞，胞浆充满大而多的非特异性颗粒，核圆形，偏在，有一个大核仁 4.双核早幼粒细胞，胞浆充满密集的非特异常性颗粒，双核各偏于细胞之一侧 5.双核分叶核粒细胞 6.三核杆状核粒细胞7.畸形的分叶核粒细胞 8.双核杆状核粒细胞 9.粒细胞分叶过少（假性Perger畸形） 10.超巨原始红细胞 11.超巨早幼红细胞，胞体大，浆灰蓝，双核，染色质疏松网状 12.超巨早幼红细胞 13.巨晚幼红细胞 14.小巨核细胞,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,14,12,13,图注：幼红细胞中含有6个以上的铁颗粒且环绕核周1/2以上,图注：此系Pelger-Huet白细胞异常患者血片。成熟的中性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。核染质粗糙。中性颗粒增粗。,巨核细胞病态造血,Two micromegakaryocytes each with a single nucleus and blue-gray granulated cytoplasm. A plasma cell and a large binucleated late NRBC are to the lower left of the megakaryocytes. Myelodysplastic (MDS) marrow,2、病理学异常： 出现ALIP（幼稚前体细胞异常定位）：在骨小梁旁或小 梁间区（骨髓腔的中央）出现3-5个或更多的原粒、早幼粒细胞的集簇。（正常人：原、早幼粒细胞沿骨小梁内膜表面分布，不成集簇） 出现幼红细胞岛，或原红细胞增多的造血灶 出现较多小巨核细胞 骨髓基质纤维化，网硬蛋白增多，水肿，血管周围纤维化， 炎症反应,3、细胞遗传学改变：4070%有克隆性染色体 异常 常见：-5/5q - ，-7/7q - ，+8，20q-等异常 4、造血祖细胞体外集落培养 （CFU-GM）：集 落“流产”，粒-单核系祖细胞半固体培养：表 现为CFU-GM集落减少，而集簇增多，集簇/ 集落 比值增大，预示转白,四、诊断： 1.贫血、出血、感染，可肝、脾和淋巴结肿 大 2.外周血一系、二系或全血细胞减少 3.骨髓象：两系或以上病态造血 4.骨髓病理：ALIP，幼红细胞岛，小巨核细 胞，骨髓网硬蛋白增多 5.染色体改变： 6.CFU-GM培养 7.除外：AA、MF、M6、巨幼贫、CML,鉴别诊断： 1AA：RA的Ret不低，有有核红细胞，病态造 血，早期细胞不低，有染色体异常 2PNH：血红蛋白尿，Ham试验阳性，CD55、 CD59 细胞减少 3MA：叶酸、VitB12治疗有效 4CML：CMML无Ph染色体，BCR-ABL阴性,五、治疗： 支持治疗 刺激正常残留的造血祖细胞 消除异常克隆，恢复正常造血,1支持治疗： 成份输血或全血 控制感染 RAS：可用大剂量VitB6 丙种球蛋白 糖皮质激素 中药生血剂,2促造血治疗： 雄激素：康力龙、达那唑、丙酸睾丸酮 细胞因子： a-IFN 、Epo、G-CSF / GM-CSF 、 防原始细胞 ， 尤其GM-CSF 15%20%患者用rhEPO有效 G-CSF适合于严重感染者短期应用 G-CSF+rhEPO治疗MDS有效率40% 适合于血清EPO100200u/L，低危MDS无明显输血要求患者,3. 联合化疗：RAEB、RAEB-t适合 (1)年老、体质差者： 小剂量阿糖胞苷： 20mg/m2 24小时持续 i.v.drip，7-21天/疗程或10-30mg/m i.H.q12h 14-21天/疗程，间歇1- 2w后重复使用。 有效率：20%50% 中数生存期：10月 小剂量高三尖杉酯碱、阿克拉霉素 （2）50岁、体质好者： 按急性白血病的标准剂量 联合化疗,强烈化疗适应征及依据,50岁，一般状况良好 中间2型及高危组患者 强烈化疗后采集周血祖细胞证实为多克隆造血 化疗后骨髓抑制期长，加强支持治疗和保护隔离,诱导分化治疗(克服分化障碍)： ATRA 10mg tid 1.25-(OH)2 -Vit D3 0.250.5 g/d 适合于低危MDS、不适合于大剂量化疗与干细胞移植的老年患者,5. 生物反应调节剂 沙利度胺及其衍生物对5q 综合症有疗效。抑制血管新生 l00mg/d ，PO 逐渐增加至400mg/d，PO,6. Amifostine（阿米福叮）,保护正常组织放、化疗损伤、阻止细胞因子引起细胞凋亡 早期试验有效（83%） 对中性粒细胞减少的纠正较为有效 促进正常骨髓造血祖细胞的生长；促进MDS骨髓前体细胞生长；促进MDS骨髓红系集落生长 减少骨髓CD34+细胞凋亡；减少骨髓基质分泌促凋亡因子（如TNF-）,7. 去甲基化药物 MDS抑癌基因启动子在DNA高度甲基化，可以导致基因缄默，5-氮杂胞苷能够减少患者的输血量，提高生活质量，延迟向AML转化，但对总生存率没有影响。 5-aza 75mg(m2.d) d1-7 ， 4周重复一次 治疗MDS(RAEB/RAEB-