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碘海醇的合成孙跃军，郑国钧*（北京化工大学生命科学与技术学院，北京，100029）摘要：以5-硝基间苯二甲酸为原料，依次通过酯化、还原、碘代、乙酰化等反应得到中间体5-(乙酰氨基)-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，缩水甘油与上述化合物缩合得到碘海醇。关键词：碘海醇；缩水甘油；合成碘海醇为非离子型造影剂，尤适用于有造影剂反应的病人。主要用于脊椎，亦可用于心血管，动、静脉，尿路造影及增强扫描等。 文献报道1碘海醇是通过用碘海醇水解物与3-氯-1，2-丙二醇进行N-烷基化，再用离子交换树脂纯化而得到的。本文参考国内外相关文献1-9，对反应条件进行了改进，以5-硝基间苯二甲酸为原料，经过酯化、还原、碘代、乙酰化、酯胺交换、N-烷基化合成得到了碘海醇，并对碘代、N-烷基化等反应进行了优化，合成路线如图1所示。 图1碘海醇的合成路线1 实验部分1.1 主要仪器与试剂XT24型双目显微熔点仪（北京泰科仪器有限公司）；Avance DRX600 型核磁共振仪(德国Bruker公司)；LC-20AT 高效液相色谱仪（日本岛津公司）。5-硝基间苯二甲酸（泰兴盛铭精细化工有限公司）；其余所用试剂均为分析纯。1.2实验步骤1.2.1 5-硝基间苯二甲酸二甲酯（2）于三口瓶中加入53g5-硝基间苯二甲酸、359ml甲醇，机械搅拌下缓慢滴加浓H2SO419.6g。滴加毕，升温至回流，TLC监控反应完全。冷却结晶，抽滤，并用适量水洗涤滤饼，得白色棉絮状物57.5g。熔点：121-124(文献3123-125)，收率：95.8%。1.2.2 5-氨基间苯二甲酸二甲酯（3）将57.5g化合物2、氯化亚锡二水化物214.2g投入三口瓶中，搅拌下加入浓盐酸230ml。待体系稳定后，于30保温反应。TLC监控反应毕，冷却体系并加入NaOH调到13左右，同时剧烈搅拌。当出现搅拌困难时，加入适量水以使固体充分溶解。冷却到0以下，加入乙酸乙酯500ml，100ml饱和NaHCO3洗涤有机层，150ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩除去乙酸乙酯得淡黄色固体28.53g，熔点：178.6182.3（文献6181183），收率：56.73%。1.2.3 5-氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酸二甲酯（4） 将28.53g上述产物溶解在1.36L稀盐酸（1mol/L）中，分别加入128.3g亚氯酸钠、163.6g碘化钠,加入200ml水溶解大部分固体，加入二氧六环1.3L。升温至60，缓慢滴加2/3体积化合物3的盐酸溶液，体系慢慢变成紫红色。滴加毕，于60下保温4h，升温至90，滴加剩余的盐酸溶液，并于该温度下保温反应，反应毕，冷却到室温，加入适量硫代硫酸钠，浓缩除去二氧六环，加入乙酸乙酯500ml，用100ml水、100ml饱和硫代硫酸钠溶液洗有机层，100ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩除去乙酸乙酯得红色油状物60.8g，收率：76.0%。1H-NMR(d,CDCl3):3.97(6H,s,CH3)。1.2.4 5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-间苯二甲酸二甲酯（5） 将60.8g化合物4溶于109.6ml干燥的二甲基乙酰胺，缓慢加入130ml乙酰氯，室温下保温反应，反应毕，减压蒸除二甲基乙酰胺，加入468ml乙醚，并用100ml水洗有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩除去乙醚得深红色油状物49.8g，收率：76.4%。1H-NMR(d,CDCl3):2.06(3H,s,-CO-CH3),3.97(6H,s,CH3)。1.2.6 5-(乙酰氨基)-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺（6）于单口瓶中加入49.8g化合物5，甲醇124ml，66.4g3-氨基-1，2-丙二醇，升温回流，HPLC监控至反应毕，冷却至室温。向反应液中加入乙酸乙酯，析出固体39.84g，收率：67.34%。1H-NMR(d,D2O):2.06(3H,s,-CO-CH3）,3.213.86（8H,m,CH2）,3.94.21（2H，m,CH）。1.2.7 N,N-双(2,3-二羟基丙基)-5-N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基-2,4,6-三碘代异酞酰胺（1）将59.76mlDMSO加入三口瓶中，搅拌下加入39.84g化合物6，再加入缩水甘油4g，和适量的N-甲基吗啉，55保温反应，HPLC跟踪反应，反应毕。冷却，加入500ml异丙醇析出白色固体，抽滤，并用异丙醇淋洗所得滤饼，干燥得碘海醇35.73g,收率81.6%。1H-NMR(d,D2O):2.08(3H,s,-CO-CH3）,3.363.82（12H,m,CH2）,3.964.26（3H，m,CH）。2 结果与讨论2.1苯环的碘代属于亲电反应，苯环碘代常用的试剂有碘酸钾/碘化钾9和一氯化碘5等。苯环的多碘取代则常选用一氯化碘，但一氯化碘的稳定性较差，储存有一定难度。本文采用“一锅煮”的方法，亚氯酸钠与碘化钠的反应得到的一氯化碘，随即与相关中间体反应，避免了一氯化碘的分解，提高了收率。2.2碘海醇为非离子型造影剂，离子的存在直接影响它的质量。文献1一般采用3-氯-1，2-丙二醇与化合物6反应合成碘海醇的方法，反应产生的离子则通过离子交换树脂除去。本文改用缩水甘油直接与化合物6缩合，经结晶纯化即可得到符合要求的终产品，避免了离子的产生，简化了后处理工续，降低了生产成本。参考文献1罗世能，谢敏浩，奚月芬等.非离子型X-CT造影剂碘海醇的合成J. 中国医药工业杂志.1995,26(10）：433-435.2Nordal V , Holtermann H. Triiodoisoph thalicacidamidesP.GB:1548594,1976-06-11.(CA 1978,88:152269z).3黄建炎，潘健.5-硝基异酞酸单酯合成工艺研究J.安徽大学学报.2006，30（4）: 84-87.4武引文，吕新英，张兰桐，周月绵.氯化亚锡还原合成2,4,5-甲氧基苯胺J.河北化工.2000.第1期.5陈宏基,徐剑丰.5-氨基-2,4 ,6-三碘异酞酸的合成J.化学试剂,1997,(6): 378-380.6Oguri K,Kageyama H ,Yokoama T, et al. Purification of 5-amino-2,4,6-tri iodoisophthalicacid as intermediate for contrast mediumP.JP: 0147745, 1989-02-22.7Pillai KM R, Diamantidis G, Duncan L , et al. Heterocyclic nonionic X-ray contrast agents.3.The synthesis of 5-4-(hydroxyl-methyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl-2,4,6-triiodo-1,3-benzene-dicarboxamide derivativesJ.J Org Chem,1994,59(6):1344-1350.8Liliana Lista, Alessandro Pezzella*, Alessandra Napolitano, Marcod Ischia.Mild and efficient iodination of aromatic and heterocyclic compounds with the NaClO2/NaI/HCl systemJ.Tetrahedron,2008,64:234-239.9Subbarayappa Adimurthy, Gadde Ramachandraiah,* Pushpito K. Ghosh* and Ashutosh V. Bedekar*. A new, environment friendly protocol for iodination of electron-rich aromatic compoundsJ.Tetrahedron,2003,44:5099-5101.Synthesis of IohexolSun Yue-jun, Zheng Guo-jun*( College of Chemical Engineering, Beijing University of Chemical Technology，Beijing 100029，China)ABSTRACT: Starting with 5-Nitroisophthalic acid ,the intermediate compound 5-(Acetamido)-N, N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiono-1,3-benzenedicarboxamide was got through several steps such as esterification，reduction，iodination，acylation successively. And then, iohexol was obtained by coupling glycidol