妇科肿瘤标志物应用新进展ppt演示课件

.,1,.,2,中国女性恶性肿瘤现状,卵巢癌的发病率和死亡率居女性恶性肿瘤的第9位,数据来源：中国肿瘤登记年报2012,.,3,盆腔肿块和/或腹水,腹胀和/或 早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状,“沉默的肿瘤”-卵巢癌,家族史 腹部/盆腔检查 CA-125 经阴道超声检查（TVU） CT 胸片 胃肠功能评估 血常规 生化检查,探查手术 组织病理检查,良性 恶性,面临的挑战： 1、卵巢癌症状非特异，多以消化道症状为表现 2、CA125是目前公认的“金标准”标志物，但特异性不足 3、TUV的检查依赖于B 超检查人员的经验水平,2011 NCCN卵巢癌诊疗指南中国版,70%,诊断时已是晚期卵巢癌,.,4,病理类型,.,5,CA125,cancer antigen & carbohydrate antigen 是一种糖蛋白性肿瘤相关抗原 存在于成人体腔上皮衍生而来的组织如胸膜、心包膜、腹膜间皮和苗勒氏管上皮如输卵管、子宫内膜和宫颈管，肺、乳腺、结膜。胎儿中除了体腔上皮外还存在于羊膜组织中。 正常婴儿和成人卵巢表面的上皮细胞不表达。 黏液性肿瘤不表达。 半衰期：6天。,.,6,卵巢癌CA125的作用:正方,推荐CA125联合经阴道超声对高危人群进行筛查，提早干预可改善预后 推荐CA125用于盆腔肿块良恶性的鉴别诊断，特别是绝经后女性 推荐CA125用于卵巢癌的监测，早期发现复发和转移,Catharine M., Clinical Chemistry 54:12 (2008),.,7,卵巢癌CA125的作用：反方,筛查特异性和阳性预测值都低，即使联合B超，也不会增加卵巢癌的诊断率，因此不用CA125进行筛查 治疗监测： 术前CA125浓度与预后无关 III-IV期90%阳性，但I期阳性只有50% 黏液性癌不表达CA125,.,8,正确评价CA125,初治化疗结束后CA125转阴的患者，仍有50%遗留肉眼可见的小病灶，对判断病灶残留程度，CA125敏感性有限 对发现复发CA125具有很好的敏感性 治疗过程中CA125的变化与疗效有很好的正相关性 上皮癌，CA125和影像学检查同时阴性即为临床缓解,.,9,正确评价CA125,初治结束后频繁检测CA125不改善患者预后 单纯CA125升高即开始治疗不改善预后 CA125升高到出现临床复发中位时间为26个月 CA125在正常范围内发生倍增也是复发危险因素，倍增距复发中位时间为6个月,.,10,正确评价CA125,初次手术后化疗第三疗程后CA125转阴是预后良好独立因素 术后无肉眼残留病灶但CA12535U/mL或有肿瘤残留且CA12565U/mL，提示预后差 III-IV期患者，第二疗程化疗后CA125水平具有重要意义： 转阴者中位生存时间为26个月，阳性者仅15个月 下降50%中位生存时间为21个月，50%者仅10个月,.,11,正确评价CA125,盆腔包块鉴别诊断 要结合患者年龄和绝经状态 绝经后女性若CA125升高则更有意义，绝经后女性和子宫切除术后女性，采用20U/mL、26U/mL作为上限更为合适。 绝经前女性，CA125升高超过200U/mL时有意义。 因盆腔包块而就诊的患者中，引起CA125明显升高的最常见病因是子宫内膜异位症。,-Guidelines for referral of the patient with an adnexal mass , Clin Obstet Gynecol. 2006,.,12,正确评价CA125,手术对CA125水平的影响 妇科手术时激惹腹膜会诱发非感染性腹膜炎，使CA125异常升高，因此术后进行随访时应排除手术的影响。 CA125半衰期为6天，46个半衰期后，即至少4周后再复查可排除手术的影响。,.,13,CA125升高,.,14,有没有比CA125更优秀的指标？,1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14. 2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.,与CA125联合检测可以： 减少假阴性 优化敏感性和特异性 早期发现I/II期的卵巢癌,大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究,近期的研究发现有多种标志物（包括HE4）在卵巢癌表达升高,.,15,卵巢癌标志物的研究,Moore, et. al., Gynecologic Oncology 108 (2008) 402408,.,16,Moore, et. al., Gynecologic Oncology 108 (2008) 402408,单一标志物：HE4拥有最佳的性能（ROC=0.908),7种标志物单独和联合检测的性能,.,17,HE4生物学特点,乳清酸性蛋白家族(WAP家族） 由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心 (WFDC2)组成 乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白 N-端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量 200 kDa !) 蛋白酶抑制剂家族 相应的底物和HE4的生物学功能未知 可能是抗菌、抗炎因子,Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 16774. Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 36953700.,.,18,HE4的发现之路,.,19,HE4对卵巢癌诊断的敏感性,来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌 (所有分期) 的敏感性比较 特异性= 95 % (绝经前和绝经后),敏感性 %,Huhtinen et al, 2008 1,Moore et al, 2008 2,1 Huhtinen, K. et al. J. Cancer, 2009, 100, 1315-1319. 2 Moore, R.G. et al. Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46.,敏感性 %,HE4,.,20,各个分期卵巢癌的诊断敏感性,就单一标志物而言，HE4拥有最佳的敏感性和特异性，尤其对早期卵巢癌（I-II期）,Laura J.，Gynecologic Oncology 110 (2008) 374382,.,21,HE4与卵巢癌分期及转移的关系,郭林等，中华检验医学杂志2009年第12期,.,22,HE4评估卵巢癌手术的效果,25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化,手术治疗的25例EOC手术后病情基本缓解 血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)， HE4水平降低-20%左右：3例* HE4呈现升高：1例,郭林等. 中国癌症杂志2010年第9期,.,23,HE4预测肿瘤细胞减灭术是否满意,Tang ZJ, et al,HE4界值：473 pmol/L CA125界值：500 U/ml,1、血清术前HE4值评估卵巢癌PDS满意度的价值可能优于血清CA125, 是术前评估的一个重要因素 2、术前HE4值473 pmol/L的患者行PDS结局不满意的可能性大大增加，该值可作为预测初次肿瘤细胞减灭术结局的界值点,.,24,卵巢癌复发监测,卵巢癌术后患者进行为期16-20个月的随访监测HE4和CA125的水平变化,Emanuela, et al., Tumor Biol. (2010) 31:113119,未出现疾病复发的病例HE4和CA125保持在低水平,疾病复发的病例HE4和CA125出现升高，HE4比CA125提前5-8月出现升高,HE4,CA125,水平超过参考值的时间,.,25,卵巢癌的预后评估,卵巢癌化疗前HE4的水平高，无进展生存时间（PFS）和整体生存率（OS）降低 HE4的水平是PFS和OS的独立预后因素 CA125未显示为PFS 和OS的独立预后价值,Karina Dahl Steffensen., Int J Gynecol Cancer 2011;21: 1040Y1047,.,26,HE4与CA125性能比较,HE4在健康人群和良性疾病人群升高的比例低于CA125，特异性更好 HE4的检测主要受肾脏疾病的影响,Molina., Clinical Chemistry 57:11 (2011),.,27,HE4与CA125性能比较,CA125在多种恶性疾病升高 HE4主要在卵巢癌升高，子宫内膜癌和肺癌有部分的升高 针对良性疾病或恶性疾病和妇科疾病的鉴别诊断方面HE4特异性显著优于CA125,Molina., Clinical Chemistry 57:11 (2011),.,28,HE4和CA125在卵巢癌的分布,Yip et al., Ovarian Cancer Biomarkers, 2011,粘液性卵巢癌组无显著的统计学差异，提示应联合其他标志物如CA19-9,.,HE4是否可替代CA125？,多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高,HE4和CA 125来源于不同的组织 - 20%卵巢癌CA125不表达或低表达 - HE4升高的卵巢癌超过50%不表达CA125,.,30,HE4和CA125联合检测改善诊断价值,崔恒等，中华妇产科杂志2008年12月,HE4单项检测诊断卵巢恶性肿瘤的特异性优于CA125单项检测，两者联合检测可以提高诊断能力,.,31,HE4和CA125联合应用减少漏诊,Brown et al, Differential expression of CA125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer ; ASCO 2007 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408 Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21,HE4 140 pmol, CA125 35 U/ml,9%(n=12),9%,11%(n=14),71%(n=92),9%(n=11),91%(n=117),CA125联合HE4可以减少30-50%单一肿瘤标志物阴性导致的卵巢癌漏诊,.,32,联合应用更早发现早期卵巢癌,Montagnana M et al. J Clin Lab Anal, 2009, 23: 331-335,HE4:对早期卵巢癌有很好的诊断作用,CA125: 仅对晚期卵巢癌有很好的诊断作用,.,更好的鉴别诊断子宫内膜异位症,HE4: 子宫内膜异位症不升高 HE4: 卵巢癌升高,CA 125: 子宫内膜异位症升高,CA 125: 卵巢癌也升高,Graph adapted according Tab.2 of Huhtinen et al. Br. J. Cancer, 2009, 100 (8),.,34,联合检测评估手术效果和生存预后,【据2012年6月ASCO会议报道】 HE4联合CA125对原发性上皮性卵巢癌患者的手术结局和肿瘤无进展生存期及总生存期的预测价值（作者Ioana Braicu等） 德国多个医学中心随访了欧洲OVCAD项目登记的275位原发性上皮性卵巢癌根治减灭术和接受第一次以铂类为基础的联合化疗，治疗后6个月检测HE4和CA125的水平 结果： HE4联合CA125在预测卵巢癌手术结果和上皮性卵巢癌患者铂耐药有着显著的价值 第1次以铂类为基础的联合化疗治疗6个月后HE4和CA125水平与铂敏感患者总生存期和无瘤进展生存期显著相关,.,35,卵巢癌风险分级（ROMA）,盆腔肿块: Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA),绝经前,绝经后,PI = -12,0 + 2,38*LNHE4 + 0,0626*LNCA125,PI = -8,09 + 1,04*LNHE4 + 0,732*LNCA125,ROMA-value % = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100,(exp(PI) = ePI), 11.1% 11.4% low risk high risk, 29.9% 29.9% low risk high risk,Cut-off value form Roche Elecsys HE4 package insert,.,36,ROMA可改善HE4和CA125 联合应用的价值,Moore, et al., Gynecologic Oncology 112 (2009) 4046,ROMA 计算三要素：HE4+CA125+绝经状态,.,37,ROMA对卵巢癌的临床意义 风险评估,妇科或妇瘤专科,妇瘤专科医师,妇瘤专科医师 (更专业的医疗机构),普外科,探查手术,诊断,二次手术,有临床症状的患者,提高患者在妇瘤专科的就诊率 减少不必要的手术,.,38,ROMA对卵巢癌的临床意义 HE4 和CA125联合比单独应用具有更好的预后作用,盆腔肿块 Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA),绝经前,绝经后,HE4权重更高 HE4特异性更高,HE4和CA125权重相当 联合应用特异性更高 减少标志物阴性卵巢癌的漏诊,EOC-风险,高风险人群：转诊至妇瘤专科医师 接受更好的治疗/提高生存率,低风险人群：定期检查或接受后续的治疗 减轻患者心理压力,.,39,某院的检查结果,.,40,某院的检查结果,.,41,ROMA是用于评估盆腔肿块上皮性卵巢癌风险的指标，ROMA的计算需要涉及以下哪些指标 A、HE4 B、CA125 C、绝经期状态 D、年龄 E、性别,.,42,ROMA是用于评估盆腔肿块上皮性卵巢癌风险的指标，ROMA的计算需要涉及以下哪些指标 A、HE4 B、CA125 C、绝经期状态 D、年龄 E、性别,.,43,SFDA于2012年3月罗氏批准Elecsys HE4在中国上市 正确 错误,.,44,SFDA于2012