课件：革兰阴性菌耐药及治疗.ppt

革兰阴性菌耐药及治疗,抗生素Antibiotic,抗微生物药物 Antimicrobial agents 抗菌药抗病毒药,抗菌药物 Antibacterial agents 抗生素合成抗菌药,抗感染药物 Anti-infectives 抗微生物药抗寄生虫药,几个概念,临床常用抗菌药物,-内酰胺类（-lactams）抗生素 氨基糖苷类（Aminoglycesides）抗生素 大环内酯类（Macrolides）抗生素 喹诺酮类（Quinolones）药物 糖肽类（Glycopeptides ）抗生素 恶唑烷酮类（Oxazolidine） 其他类抗菌药物,革兰阳性菌 革兰阴性菌,细菌分类、命名及药敏报告,革兰染色：丹麦Christain Gram(1884),细菌初步分类,G+coccus G+ G+bacillus G G-coccus G- G-bacillus,细菌分类与命名,林奈双命名法：属名+种名 Staphylococcus aureus 金黄色葡萄球菌 Escherichia Coil 大肠埃希菌 最基本分类单位：种 洋葱伯克霍尔德菌 亚种、型、群 木糖产碱杆菌木糖氧化亚种 大肠埃希菌：ETEC、EIEC、EHEC、EPEC、 A、B、C、G、D群链球菌,抗菌药物敏感试验 Antibiotic susceptibility test, AST,纸片扩散法（K-B法）,药敏标准不一致也有差异,CLSI与UCARST折点不一样,通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌,多重耐药菌（MDR）：不同菌种 定义不完全一致,多重耐药菌（Multidrug-resistance)：,对以下3类抗菌药物耐药 抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟） 抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南） 含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂 氟喹诺酮类 氨基糖苷类,针对主要非发酵菌,MDR-PDR-XDR,XDR vs XDR,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,David L. Paterson, et al. CID 2007:45 (1) :1179-1181,MDR XDR PDR,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,当今世界主要的MDR 、 XDR 、 PDR,1.甲氧西林耐药金葡菌(MRSA) 2.万古霉素耐药肠球菌(VRE) 和金葡菌(VRSA) 3.产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 4.高产头孢菌素酶肠杆菌科细菌 5.多重耐药 耐药 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌,多重耐药菌流行时期,感染治疗 有效性,细菌耐药性 增加,Antibiotic treatment,A balancing act,Appropriate initial antibiotic treatment,Avoid unnecessary antibiotics,Not Just Appropriate Therapy: RAPID Therapy in Septic Shock,Kumar et al. Crit Care Med 2006; 34:1589-1596.,2154 patients with septic shock 78.9% got effective antimicrobial therapy,迅速的合理的治疗重要吗？ 产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌引起的菌血症21天病死率,Tumbarello et al, Antimicrob Agents Chemother 51: 1987 94, 2007,定义：首次血培养阳性， 72小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗。,Does Inappropriate Therapy Result From Antibiotic Resistance?,Inappropriate therapy is more likely if antibiotic resistance is present Antibiotic-resistant organisms are more commonly associated with inappropriate therapy,Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138.,肠杆菌科细菌 临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC),MDR,XDR,产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）,产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析 包括16个研究 产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加 (pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P 0.001）,Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913920,病人伴发热,感染性疾病,非感染性疾病,病毒,细菌,结核,真菌,寄生虫,G,G,疗效好,疗效不好,停药或降阶梯,调 整,根据耐药状况 经验性治疗,取相应标本进行病原学检测,根据检测结果调整抗生素,临床病情的判定,发热（38C）或低温（36C） 寒战 白细胞增多（计数大于10，000109/L，特别有“核 左移” 未成熟的或杆状核的白细胞） 粒细胞减少（成熟的多核白细胞1000109/L） 血小板减少 皮肤粘膜出血 昏迷 ，休克 多器官衰竭 CRP升高，PCT值,CHINET产ESBL大肠埃希菌耐药率（%）,CHINET产ESBL克雷伯菌属耐药率（%）,头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布,哌拉西林/三唑巴坦对产ESBLs菌株MIC分布,20株酶抑制剂耐药的肺炎克雷伯菌对各抗菌药物的MIC结果*,产ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危险因素之一广谱头孢菌素的治疗,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,产ESBLs菌株血行感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断与MIC的相关性,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,Susceptible：MIC=8ug/ml,MICs =8 ug/ml,折点？,头孢他啶对产ESBLs菌株MIC分布,产ESBLs菌株感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断与MIC的相关性,ESBLs检测？ 更改折点,临床病例资料,ESBLs检测的必要性,抗菌药物的选择,头孢菌素治疗对其敏感的产ESBLs菌株的严重感染仍导致治疗的失败,临床微生物实验室指导临床合理选择抗菌药物,产ESBLs菌株的严重感染不适合选择头孢菌素作为起始经验性治疗！（即使药敏提示敏感）,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,氟喹诺酮类 部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性 但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！ 中国台湾，20% 的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药 亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高 美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的34肺克产ESBLs，其中仅42对环丙沙星敏感 尤其是中国大陆 Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669. Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,碳青霉烯类抗生素,产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较,不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较 ：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 环丙沙星 10.3% (3 of 29） 头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类26.9% (7 of 26),选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！,Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581,存活率,产ESBLs菌株感染：抗菌药物的选择,产ESBLs菌株感染：非碳青霉烯类抗生素治疗病死率高于碳青霉烯类抗生素 头孢菌素治疗与产ESBLs菌株血行感染疗效较差 头孢菌素治疗对其敏感的产ESBLs菌株的严重感染疗效仍差 更慎重的选择碳青霉烯类抗生素作为治疗产ESBLs菌株感染的起始治疗的合理性！ 根据病人的疾病及病情 根据微生物的耐药性,Reference： Cheol-In Kang et al. Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581 Schiappa et al. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli bloodstream infection: a case-control and molecular epidemiologic investigation. J. Infect. Dis. 1996. 174:529536. Wong-Beringer et al. Molecular correlation for the treatment outcomes in bloodstream infections caused by Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with reduced susceptibility to ceftazidime. Clin. Infect.Dis. 2002. 34:135146. Lautenbach, E., et al. Extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin. Infect. Dis. 2001. 32:11621171. DAVID L. PATERSON,et al. Outcome of Cephalosporin Treatment for Serious Infections Due to Apparently Susceptible Organisms Producing Extended-Spectrum b-Lactamases: Implications for the Clinical Microbiology Laboratory.JCM 2001,39:2206-2212,产ESBLs菌株感染: 抗菌药物的选择,Extended-Spectrum -Lactamases: a Clinical Update CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Oct. 2005, p. 657686,根据病人的疾病及病情选择抗菌药物,国内ESBLs菌株感染治疗,1. 严重感染的病人：碳青霉烯类； 2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类； 3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重； 4. 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。,Prevalence of ESBLs CHINET surveillance, China, 2005-2008,各地区产ESBL大肠和肺克的检出率,大肠=152株 肺克=83株,产ESBLs大肠和肺克的耐药率,大肠=152株 肺克=83株,患者，男性，58岁， 因右上腹不适一周伴发热五天 （头孢呋辛4天） 血常规：16.2 *10E9/L, N(92%) CRP218mg/L,胆石症，胆道感染 败血症？,何种抗菌药物？,选碳青霉烯类对吗?,肝脓疡,男性，50岁，临安人,发热，白细胞高，CRP高 B超，CT报告肝脓疡,头孢曲松和甲硝唑,舒普深,但白细胞，CRP仍高 B超，CT报告肝脓疡基本吸收,如何处理？,如果是腹腔,胆道,泌尿道感染时:,经验性治疗首先要覆盖: 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌,China : 7-Centre survey % resistance(community),Ling et al AAC 2006, 50, 374,Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,292 Isolates, China, SMART, 2002-2007,Rates of ESBL-producing E. coli and K. pneumoniae from Community-onset (Data from SMART 48 h in China),大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,可能产ESBLs的危险因素 反复使用抗菌药物 结石梗阻和结构异常等,SSI：根据手术部位可能病原菌及耐药性选药,65岁，糖尿病，胆石症患者 反复出现败血症（大肠埃希菌ESBLs） 腹腔镜术后发热 CRP：35MG/L，胆囊窝积液 血培养：溶血葡萄球菌 亚胺培能 替考拉宁 亚胺培能,AmpC酶是由染色体介导的 -内酰胺酶，近年也有少数质粒介导的AmpC酶在不同国家被发现 绝大多数革兰氏阴性杆菌都具有产生AmpC酶的能力，但通常情况下产酶量很少，在临床上并不形成耐药，但如果细菌阻遏AmpC酶产生的基因发生突变，细菌就可持续高产AmpC酶， 对绝大多数-内酰胺抗生素产生耐药 临床常见的高产AmpC酶细菌为肠杆菌属细菌及部分不动杆菌，铜绿假单胞菌等,产AmpC酶革兰阴性杆菌感染,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重,产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率更高,Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590,单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌 的抗生素敏感性（1）,单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌 的抗生素敏感性（2）,同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌 的抗生素敏感性（1）,同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌 的抗生素敏感性（2）,碳青霉烯类抗生素，如美罗培南 四代头孢菌素 氟喹诺酮类: 环丙沙星，左氧氟沙星 氨基糖苷类: 阿米卡星,#：Inoue K, et al. Chemotherapy 1995，41(4)：257-266,持续高产AmpC酶细菌感染 的治疗对策,避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢 (flomoxef)#,产KPC菌株的快速播散,产KPC菌株的快速播散 2001：美国 2001-2008：美国, 24州 2005：法国(病人曾经在美国住院治疗) 2006：哥伦比亚、以色列 2007：中国 2008： 希腊、古巴、苏格兰、英国 2009：巴西、挪威、 瑞典、爱尔兰、波兰,产KPC菌株全球流行情况,1996年菌株，首先发现KPC,blaKPC-2所处基因环境,2009年11家医院大肠埃希菌的耐药率（%）,2009年11家医院克雷伯菌属的耐药率（%）,KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase),有多重的水解活性，如碳青霉烯类、青霉素类、氨曲南、头孢菌素类等，但对头孢他啶、头孢西丁水解力较低 可以被克拉维酸、三唑巴坦部分抑制 不被EDTA抑制，加Zn之后活性不增强,抗菌药物选择,头孢他啶1.0，iv，q6h 安灭菌1.2，iv，q6h 磷霉素4.0，ivgtt，q8h,12.1512.24,最高体温曲线,12.18 血培养阴性 痰培养阴性,2009年11家医院1690株铜绿假单胞菌耐药率（%）,对多数测试药的耐药率在1230，近年来较稳定。 对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3和30.1%，与2008年相仿,VIM-2,Shijiazhuang VIM-2, Shijiazhuang VIM-2,Hangzhou VIM-2,Tianjin VIM-2,Wuhan VIM-2,Shijiazhuang VIM-2,Shijiazhuang IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou IMP-9,Guangzhou VIM-2,Tianjin IMP-9,Guangzhou VIM-2,Shanghai IMP-1,Hangzhou,完成碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究 发现金属酶不是主要耐药机制,未检出质粒介导的AmpC酶基因 染色体高产AmpC酶菌株比率仅占5.4,MBLs,完成碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究 外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制,碳青霉烯类抗生素耐药 铜绿假单胞菌,Real-time RT-PCR,外膜孔蛋白OprD2转录水平 与亚胺培南MICs值之间的关系,铜绿假单胞菌的耐药率,201株,绿脓杆菌感染：治疗原则,首先区别定植和感染 绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束 缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验 下列情况下考虑联合治疗 绿脓杆菌肺炎合并菌血症 感染性心内膜炎 在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后 再考虑是否停用一种药物。 权衡利弊，使用多粘菌素,05-09年 CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例,不动杆菌耐药性（CHINET数据）,%,year,Factors leading to the emergence and transmission of MDRAB,Lisa L, et al. CID 2008, 46:1254-1263.,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,按照舒巴坦计算MIC分布,CRAB治疗-含舒巴坦制剂,对不动杆菌具有固有的抗菌活性. 根据体外药敏实验结果选择用药. 降低感染死亡率. 国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,High-dose ampicillin-sulbactam for MDRAB VAP,Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,0.785,0.303,0.580,0.568,0.936,p value,病例,患者，男，58岁 右侧肺癌术后一月，发热伴黄疸一周,治疗期间体温变化,7.17化验指标复查,血常规：WBC 8.6109/L，N 76.9% 血培养阴性 肺部CT：右肺癌术后，对照老片，右侧胸腔积液有所吸收，感染性病灶明显吸收,碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染治疗,舒普深3g，q6h（4g舒巴坦） 亚胺培南或美洛培能0.5 q6h舒巴坦制剂,相当于舒巴坦1g，q6h,High resistance to colistin of MDRAB from Korea,Considering the increasing use of colistin, independent but frequent emergence of colistin resistance in MDRAB is of great concern.,Kwan Soo Ko, JAC 2007,60:1163-7 Young Kyoung Parka, DMID 2009, 64:43-51,BIG BUG!,Tetracycline Susceptibility Testing in Isolates of Acinetobacte from a U.S. Military Hospital,Kevin S. Akers, AAC, 2009, accepted,Pharmacodynamic Principles,PK/PD参数,通过增加给药次数可增加TAM 可获得更高的细菌学疗效,根据PK/PD设计给药方法,2次给药,1,2,3次给药,1,3,2,柴 孝也等人监修 ： 抗菌化学疗法的ABC，pp. 31-40, 协和企画，东京 （2002） 戸塚恭一 ： 高龄者诊疗的重点 肺炎（齐藤 厚编），pp. 43-46, 日本医事新报社，东京 (2005),MIC,Strategies to Improve Efficacy: Dose Escalation,0.1,10,100,1000,1,Concentration (g/mL),0,12,24,20,4,8,16,Time (hours),Nicolau DP. Critical Care 2008;12(Suppl 4):1-5.,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Extended Infusions Overcome the Instability of Carbapenems While Still Increasing %TMIC,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration (mcg/mL),Time (h),Rapid Infusion (30 min),Meropenem 500 mg Administered as a 0.5-Hour or 3-Hour Infusion,Treatment of Multidrug Resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Meropenem,Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h,Time (h),Concentration (mcg/mL),0,8,16,24,32,40,0.1,1,10,100,MIC = 16 mcg/mL,TMIC exposure was 40% and 52% of the dosing interval at MICs of 16 and 8 mcg/mL, respectively.,Kuti JL, et al. Pharmacotherapy 2004;24:1641-5.,MIC = 8 mcg/mL,Time Above MIC Predicts -lactam Efficacy,B