川崎病的发病机理及诊治进展.ppt

川崎病的发病机理及诊 治进展 (Kawasaki disease，KD) 济南军区总医院小儿科 赵洪宁 川崎病(Kawasaki disease，KD) 又称皮 肤粘膜淋巴结综合症 (Muco-cutaneous Lymph node Syndrome, MCLS),是一种以全身血管炎 变为主要病理的急性发热性出疹性小儿疾病。 1967年日本川崎富作医生首次报道。4岁以内 发病率占80%。男女之比为1.6：1。由于本病 可发生严重心血管病变，引起人们重视。近年 发病增多，为风湿性疾病的2倍。成为我国小 儿后天性心脏病的主要病因之一。 一、 川崎病的病因 病因尚不明确，与下列因素有关。 感染因素：与病原微生物感染有关。如细菌、病 毒、原虫、支原体、弓形体属、立克次体等感染 。但无直接证据。 环境污染、地理区域性、化学物品过敏、外源性 毒物、特殊药物等因素。但均未被进一步证实。 二、川崎病的发病机理 微生物毒素类超抗原致病学说。 某些细菌产物具有强大的免疫系统激活能力，可 使很高比例的T细胞激活，故这类物质被称为超抗 原。 这类细菌包括： TSST (toxic shock syndrome toxin,TSST):葡萄 球菌肠毒素类的中毒性休克综合症毒素 ET（exfoliative toxin,ET)：表皮剥脱性毒素 SPE(strptococcal pyrogenic exotoxins,SPE): 链球菌致热外毒素 超抗原诱导免疫应答具有下列特点 ： 具有强大的激活T细胞能力； 在T细胞识别前无需经抗原递呈细胞 处理； 与T细胞相互作用无主要组织相容复 合体限制性； 选择性识别TCR链V区； 可在T细胞的TCR-V与B细胞表面的 MHC-类分子间发挥桥梁作用，而 激活多克隆B细胞，产生自身抗体。 细菌热休克蛋白(heat shock protein, HSP)65模拟宿主自身抗原的致病作用。 细菌HSP65是一种有效的免疫原，它能激活 免疫活性细胞，诱导机体的免疫炎性反应 。 细菌HSP65与人类的HSP63具有显著的同源 性。即外源性细菌HSP65与人类同源HSP63 具有共同的抗原决定簇，因交叉抗原刺激 ，导致免疫自稳机制的错误调节，将血管 组织作为靶器官，引起血管的广泛免疫损 伤。 T细胞介导的异常免疫应答以及细胞因子的 级联放大效应是川崎病血管炎性损伤的基础 。 T细胞异常活化是川崎病免疫系统激活导致 血管免疫损伤的始动环节和关键步骤。 B细胞介导的免疫应答在川崎病血管损伤中 亦起重要作用。 外周血活化的T细胞和单核细胞以及多克隆 激活的B细胞释放大量的细胞因子和炎性介 质，以及自身抗体，可直接损伤血管内皮细 胞，导致内皮功能失调甚至内皮细胞凋亡和 坏死，使血管内皮的屏障作用严重破坏。 三、川崎病的诊断 根据第3届国际川崎病会议修订的诊 断标准（1988年12月修订）进行诊断 。 主要表现： 双侧结膜充血； 口腔及咽部粘膜充血，唇红干裂，杨梅舌； 手足硬肿和掌跖发红，恢复期指趾端膜状脱皮； 躯干部多形红斑，但无水疱及结痂； 颈淋巴结非化脓性肿大，直径1.5cm以上。 上述6条中具备包括发热在内的5条即可诊断，并 且上述症状不能被其它已知疾病所解释。 不明原因的发热，持续5天或更久； 非典型川崎病（指不具备川崎病诊断标准 条件者）的诊断： 诊断标准6项只符合4项或3项，但在病程中经超声心动 图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者（多见于6个月 的婴儿或8岁的年长儿），属重症； 诊断标准6项中只有4项符合，但超声心动图检查可见冠 状动脉壁辉度增强（提示冠状动脉炎，此型冠状动脉扩 张少见）；应除外其他感染性疾病。 非典型川崎病诊断的参考项目： 卡介苗(BCG)接种处再现红斑； 血小板数显著增多； C反应蛋白质(CRP)、红细胞沉降率(ESR) 明显增加； 超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度 增强； 出现心脏杂音； 伴低白蛋白血症、低钠血症。 四、川崎病的临床分期 分期 急性期 亚急性期 恢复期 时间 111天 1121天， 2160 天 临床表现 发热、结膜炎、 发热、激惹、冠脉瘤、 多数症状缓解、 口腔、肢端变化、皮疹 关节炎、二尖瓣返流、 周围A瘤样扩张、 淋巴结肿大、激惹、 指趾脱皮、胆囊肿胀、 存在关节炎、 冠 脉 瘤、 咳嗽、流涕、吐泻、 血栓形成、心肌梗塞、 血管病变1/3恢复 、 腹痛、非化脓性脑膜炎 肾脏受损 1/3静止、1/3进 展 血管改变 外周血管炎、 大中A瘤、栓塞、 血管炎消退 毛细血管V、A、 狭窄 大中动脉内膜炎 死因 心肌炎 心肌炎、心肌梗塞、 心肌梗塞、 A瘤破裂 缺血性心肌 病 五、川崎病的心脏损害 v（一）心肌炎： 组织学证实，川崎病早期心肌有弥 漫性炎性浸润。发生率约为50%75%, 多在病程12周发生,心脏听诊可发现 心音低钝、心动过速、奔马律。心电图 检查有P-R间期延长、Q-T间期延长、T 波及ST段改变、X线摄片见心脏扩大、 心源性酶浓度罕有升高。 v（二）心包炎： 其发生率从3%31%不等。M超声心动 图检查，可见少量心包积液，且多为 血性渗出液，含有许多中性白细胞， 免疫复合物水平较血清为高，但尚未 见发生慢性或缩窄性心包炎的报告 v（三）心瓣膜病变： v在亚急性期，约10%的患儿可发现 二尖瓣返流，可因瓣膜的炎性浸润 或乳头肌功能不全引起。主动脉返 流发生较晚，约为5%，与冠状动脉 损害有关，可能为心内膜炎或主动 脉炎症的伸延。 v可发生心律失常，如窦性心动过缓、 病态窦房结综合征、房室传导阻滞。 （四）心脏传导系统的损害 v（五）冠状动脉病变： v根据日本1009例川崎病观察结果， 提示一过性冠脉扩张占46%，冠脉 瘤占21%。 川崎病中常见的冠脉损害有： 冠脉循环功能损害： 近来有研究结果表明，川崎病患者的冠脉 血流储备下降。冠状动脉血流储备 (coronary flow reserve, CFR)是指冠脉 扩张的最大血流量与基础状态下血流量的 比值，反映冠脉循环最大供血的潜在能力 。 川崎病CFR降低的有关因素： 急性期基础状态血流增加。急性期阻力血管扩张， 血小板增加、聚集导致心肌微灌注下降，为保证心 肌供血，冠脉血流储备被提前动用。 后期冠脉结构损害，血管最大扩张能力降低。在川 崎病后期，冠脉内膜增厚，管腔回缩变小，冠脉管 壁的顺应性降低，导致CFR下降。 冠脉内上皮细胞受损，内皮细胞调节功能异常，导 致内皮细胞依赖性血管的舒张功能损害。 v2、冠状动脉扩张与冠状动脉瘤 ： v冠状动脉炎致冠状动脉扩张，一部分发展为 冠状动脉瘤，这是川崎病最严重的并发症。 v冠状动脉扩张是指左、右冠状动脉内径超过 该年龄的正常值，或扩大的冠状动脉直径大 于其近或远端血管直径的1.5倍，或冠状动脉 直径/主动脉直径0.3。 正常（0度）：冠状动脉无扩张。 冠脉内径与年龄及体表面积呈正相关。 3岁2.5mm，9岁3mm，14岁3.5mm。 冠脉内径与主动脉根部内径之比值不受年龄影响，各年 龄组均0.3。 轻度（度）：瘤样扩张明显而局限，内径4mm。 中度（度）：可为单发、多发或广泛性，内径为4 7mm。称冠状动脉瘤。 重度（度）：内径8mm，称冠状动脉巨大瘤。多为 广泛性，累及1支以上。发生率约为5%，预后不良。 冠状动脉病变严重程度分度： 冠状动脉病变发生的时间： v冠脉扩张在发病第3天即可出现，多 数于36月内消退。发病第6天即可测 得冠脉瘤，第23周检出率最高，第4 周后很少出现新的病变，但也可迟至 急性期后数月，甚至数年才发生。 提示冠状动脉损害的危险因素 包括： v年龄1岁；男性；持续发热超过14天 ；贫血；白细胞总数在30109/L以上 ；ESR100mm/h；CRP明显升高；血浆 白蛋白降低；发生体动脉瘤者。 v 临床表现 评 分 v 0 1 2 年龄16 血沉（mm/h） 101 血沉增快日数 30 血红蛋白30 心律不齐 心脏增大（心：胸50%） 心电图异常 评分6分提示发生冠状动脉瘤的危险增加。 表2、改良Asai氏法评价川崎病小儿发生 冠状动脉瘤的危险 冠状动脉瘤的诊断： v目前诊断冠状动脉瘤的方法有冠状动脉造影、二 维超声心动图及电子束CT。 v二维超声心动图为安全、可靠、特异及重复性好 的无创性检查方法。但对于冠状动脉瘤远端以及 狭窄或阻塞病变是不敏感的。 v选择性血管造影仅用于：有心肌缺血病史； 长期有二尖瓣功能不全；胸部X线显示冠状动脉 硬化；超声心动图反复检查仍有冠状动脉瘤者 。 v3、冠状动脉瘤并发心肌梗死： 川崎病并发心肌梗死者约占1%2%，多于病程1年 内（尤其病程111月内）发生。 临床表现有以下特点： v多在休息或睡眠中突然发生（占63%）； v多表现为休克、强烈哭叫、胸痛、腹痛、呕吐等 症状，婴幼儿诉胸痛者少（可能与年龄有关）， 亦可表现为呼吸困难、心力衰竭及心律失常； v无症状者占较大比例（占37%）。心肌梗死的诊断 主要依靠心电图检查，可出现特征性改变。 v4、冠状动脉瘤并发冠状动脉狭窄 ： v狭窄病变多发生于病后47周，狭窄 一般位于冠状动脉瘤的流入口或流出 口，经数月、数年或10几年缓慢进行 。冠状动脉狭窄表现为阻塞、节段性 狭窄及限局性狭窄。川崎病并发冠状 动脉狭窄多导致无症状性心肌缺血。 冠状动脉狭窄的诊断方法： 负荷心电图，但敏感性较低，约占50% 多巴酚丁胺负荷超声心动图、放射性核素心 肌灌注显像、电子束CT及血管内超声诊断的 特异性和敏感性均较强。 冠状动脉造影检查。 六、川崎病的治疗 v目的：控制全身非特异性血管 炎症，防止冠状动脉瘤形成及血 栓性阻塞。 （一）急性期治疗： 阿司匹林（ASA）：为首选药物，具有抗炎 、抗血小板作用。并能减轻冠状动脉病变，降低 川崎病的死亡率。但无降低冠脉瘤发生率的作用 。 用量及用法：3050mg/kgd，分34次口服， 连用14天，热退后逐渐减量至510mg/kgd，持 续用药达3个月； 延长用药的指征：血小板仍较高，并有冠状动脉 病变者；用药超过3个月者，剂量可改为3 5mg/kgd；需长期用药者可35mg/kg隔日一 次。直至冠脉内径缩到3mm。 大剂量静脉注射丙种球蛋白（intravenous gamma globulin, IVGG）： 早期静脉输入丙种球蛋白加口服阿斯匹林 治疗可降低川崎病冠脉瘤的发生率。治疗愈 早，效果愈好，最好在发病后7日之内用药 。国内学者多主张所有川崎病急性期患儿均 应使用IVGG，并认为对已形成冠脉瘤的患者 也主张使用IVGG，可促进冠脉瘤的恢复。日 本川崎病研究组主张，IVGG疗法的适应症为 冠状动脉瘤高危患者。 采用原田计分法判断冠脉瘤高危患者： v 白细胞数12109/L； 血小板数350109/L； CRP强阳性（40mg/L）； 红细胞压积0.35； 血浆白蛋白35g/L； 年龄12个月； 性别，男性。 发病7日内计分，每项为1分。计分4分以上者为 IVGG的适应症。 v用量及用法： v丙种球蛋白单次剂量为2g/kg，10 12小时输入。 v副作用：发生率为3%，少数患者表 现为轻度心衰，发热、皮疹等过敏 反应。 其机理尚不清楚，可能与下列作用有关。 大剂量静脉注射丙种球蛋白对免疫调节细胞产生 负反馈作用，使CD8增多；被活化的CD4减少；从 而减少IgG合成； 可能封闭了血管内皮细胞、单核-巨噬细胞和血小 板表面的Fc受体，从而阻断了血管内皮的免疫性 炎症反应； 可能提供某种特异的抗体，作用于目前尚未清楚 的致病病原体或毒素。 IVGG不反应者(nonresponders)的对策： 其发生率为210%。 对IVGG不反应者的判断: 治疗后发热仍超过38，并持续4872小时 CRP不下降； 白细胞数（尤其中性粒细胞）不下降； 血浆白蛋白降低（尤其3g/L）； 血小板数减少； 血FDP-F/D dimer(FDP是一种纤维蛋白降解产物) 和尿2-微球蛋白不下降； 超声心动图（UCG）显示冠状动脉壁辉度增强。 对策： 重复半量丙种球蛋白。 皮质激素加半量丙种球蛋白合用，并 同时用阿司匹林。 乌司他丁（蛋白酶抑制剂）。 抗细胞因子疗法。 4、皮质激素 单用皮质激素易致血栓形成，并妨碍 冠脉病变修复，促进动脉瘤形成。在 并发严重心肌炎或持续高热重症病例 ，可联合应用皮质激素和阿斯匹林治 疗。有研究表明，阿司匹林与泼尼松 龙合用治疗川崎病，安全、有效，并 可减少冠状动脉瘤的发生。 （二）急性期后治疗： 抗凝治疗： 阿斯匹林：35mg/kg/d，一次服用，至血 沉、血小板恢复正常。68周停药。对遗 留冠脉慢性期病人，需长期服药并密切随 访。有小的单发冠脉瘤病人，应长期服用 阿斯匹林35m/kg/d，直到动脉瘤消退。 潘生丁：对阿斯匹林不耐受者，可用潘生 丁36mg/kg/d，分23次服。 华法令：有巨瘤的患者易形成血栓，发生 冠脉狭窄或闭塞，可口服华法令抗凝剂。 溶栓治疗： 对心肌梗塞及血栓形成的病人应采用溶栓 治疗，促使冠脉再通，心肌再灌注。 静脉溶栓：尿激酶20000u/kg/1小时内输